Alzheimerova choroba môže byť poháňaná narušeným cyklom spánku a bdenia
Alzheimerova choroba (AN) môže narušiť biologické hodiny mozgu a ich resetovanie by mohlo byť kľúčom k spomaleniu ochorenia. Narušené spánkové vzorce u AN môžu byť viac než len príznakom – mohli by byť hnacou silou tohto ochorenia. Výskumníci z Washingtonskej univerzity zistili, že cirkadiánne rytmy mozgu sú narušené v kľúčových typoch buniek a menia sa, keď sa stovky génov zapínajú a vypínajú. Toto narušenie, vyvolané hromadením amyloidu, narúša normálne načasovanie génov v mikrogliách a astrocytoch – bunkách životne dôležitých pre udržanie mozgu a imunitnú obranu.
Problémy so spánkom v noci a drieme cez deň patria k bežným varovným signálom Alzheimerovej choroby. V neskorších štádiách pacienti často zažívajú obdobie zvýšenej zmätenosti a nepokoja, ktoré sa obvykle objavuje neskôr počas dňa. Tieto vzorce naznačujú úzky vzťah medzi progresiou AN a cirkadiánnym systémom – vnútornými biologickými hodinami, ktoré regulujú spánok, bdenie a ďalšie denné biologické cykly. Riadi napr. činnosti metabolické, srdcové a pľúcne, aktivitu nervového systému, sekréciu všetkých hormónov, ale aj telesnú teplotu alebo krvný tlak. Až donedávna však vedci plne nechápali, ako hlboko siaha spojenie medzi týmito rytmami a AN.
Nový pohľad priniesol tím výskumníkov z lekárskej fakulty Washingtonskej univerzity v St. Louis, ktorý vo svojej recentnej štúdii na myšacích modeloch preukázal, že AN narúša cirkadiánne rytmy v určitých mozgových bunkách. Táto porucha mení spôsob, akým a kedy sa stovky génov zapínajú a vypínajú, a tým sa menia kľúčové procesy, ktoré pomáhajú mozgu správne fungovať. Ich zistenia, publikované koncom októbra 2025 v časopise Nature Neuroscience, naznačujú, že obnovenie alebo stabilizácia týchto vnútorných rytmov by mohli otvoriť úplne nový prístup k liečbe Alzheimerovej choroby.
Cirkadiánne rytmy sú endogénne biologické rytmy s periódou približne 24 hodín (od 20 do 28 hodín), ktoré riadia široké spektrum fyziologických a behaviorálnych procesov u organizmov – od baktérií až po človeka. Ovplyvňujú ich ako environmentálne, tak genetické faktory. So zmenami cirkadiánnych rytmov je bežne spájané starnutie, ktoré tiež ovplyvňuje fragmentáciu behaviorálnych rytmov. Dnes už vieme, že cirkadiánna funkcia je narušená aj pri neurodegeneratívnych ochoreniach súvisiacich s vekom, ako je práve Alzheimerova choroba, ktorá sa vyznačuje zníženou cirkadiánnou amplitúdou a fragmentáciou behaviorálnych rytmov.
Aj keď bolo známe, že narušenie cirkadiánneho rytmu môže podporovať neurodegeneratívne ochorenie, vplyv starnutia a neurodegeneratívnej patológie na cirkadiánne vzorce génovej expresie v rôznych typoch mozgových buniek zostával neznámy. Vo svojej práci teraz vedci ukazujú, že gliové cirkadiánne translatómy sú vysoko špecifické pre bunkový typ a vykazujú hlboké kontextovo závislé reprogramovanie v reakcii na amyloidnú patológiu alebo starnutie.
„Existuje 82 génov, ktoré sú spájané s rizikom Alzheimerovej choroby, a zistili sme, že cirkadiánny rytmus riadi aktivitu približne polovice z nich. U myší, ktoré boli geneticky modifikované na modelovanie ochorenia, tieto gény už nedodržiavali svoje obvyklé denné vzorce. Vedomie, že mnohé z týchto génov Alzheimerovej choroby sú regulované cirkadiánnym rytmom, nám dáva príležitosť nájsť spôsoby, ako identifikovať terapeutické metódy, ktoré by ich mohli manipulovať a zabráni progresii ochorenia,“ uviedol neurológ a špecialista na starnutie a demenciu profesor Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann na Wash Medicine a Centrum pre biologické rytmy a spánok (COBRAS) na Wash Medicine, ktorý štúdiu viedol.
Za čo môže narušený spánok?
Ako profesor Musiek dodáva, práve narušený spánok je jedným z najčastejších problémov, na ktoré sa pacienti s AN aj ich opatrovatelia sťažujú. Už jeho predchádzajúca práca ukázala, že zmeny spánku začínajú roky predtým, než sa prejaví strata pamäti. Okrem vyčerpania pacientov i opatrovateľov tieto poruchy spôsobujú stres, ktorý môže urýchliť progresiu ochorenia. Ako v tejto súvislosti vedci pripomínajú, cirkadiánny systém tela reguluje zhruba 20 percent všetkých génov v ľudskom genóme a riadi životne dôležité procesy, ako je trávenie, imunitná odpoveď a práve cykly spánku a bdenia.
Vo svojom skoršom výskume profesor Musiek identifikoval proteín zvaný YKL-40, ktorého koncentrácia v priebehu dňa prirodzene kolíše a pomáha kontrolovať normálne hodnoty amyloidu v mozgu. Príliš veľa YKL-40, ktorý je u ľudí spájaný s rizikom AN, môže vyvolať hromadenie amyloidu – proteínu, ktorý tvorí plaky, čo je jeden z charakteristických znakov tohto neurodegeneratívneho ochorenia.
Vzhľadom na to, že sa príznaky AN prejavujú opakujúcim sa denným vzorcom, výskumný tím predpokladal, že by do tohto procesu mohlo byť zapojených viac cirkadiánne regulovaných proteínov a génov. Vo svojej novej štúdii preto skúmali génovú aktivitu v mozgu myší, u ktorých sa vyvinula akumulácia amyloidu, a zároveň aj u zdravých mladých myší a starších myší bez plakov. Vzorky boli odoberané každé dve hodiny počas celých 24 hodín, aby sa sledovalo, ako sa génová expresia mení v priebehu cirkadiánneho cyklu.
Zistili, že amyloidné plaky narúšajú normálny rytmus stoviek génov v dvoch kľúčových typoch mozgových buniek – mikrogliách a astrocytoch. Zatiaľ čo mikroglie fungujú ako imunitné bunky mozgu, odstraňujú odpadové a škodlivé materiály, astrocyty pomáhajú neurónom komunikovať a udržiavať zdravé funkcie. Mnoho z postihnutých génov je obvykle zodpovedných za schopnosť mikroglií odstraňovať odpadové látky, vrátane amyloidu. Hoci tieto gény neboli úplne vypnuté, ich obvyklé poradie a načasovanie sa stali chaotickými, čo oslabilo koordinovaný systém mozgu na odstraňovanie toxínov.
Význam pre vznik potenciálnej terapie
„Naše dáta ukazujú, že cirkadiánne vzorce génovej expresie sa dramaticky preprogramovávajú v prostredí amyloidnej patológie alebo starnutia a že zmeny sú špecifické pre typ buniek a závislé od kontextu. Jadrové cirkadiánne hodiny (suprachiasmatické jadrá [SCN] – párový orgán v hypotalame, ktorý funguje ako hlavný ‚dirigent' 24-hodinových biologických rytmov u cicavcov, pozn. red.) boli všeobecne robustné v prostredí amyloidnej patológie plakov v mozgovej kôre, astrocytoch a mikrogliách, hoci následné rytmy génovej expresie relevantné pre Alzheimerovu chorobu prekonali dramatické cirkadiánne preprogramovanie. Starnutie spôsobilo otupenie rytmov génov jadrových hodín v mikrogliách, nie v astrocytoch,“ uvádzajú autori štúdie.
Výskumníci predstavili zdroj na skúmanie cirkadiánnych translatómov astrocytov, mikroglií a bunkovej kôry in vivo za bazálnych podmienok a v kontexte amyloidných plakov a starnutia. Ich zistenia ukazujú, že cirkadiánne rytmy v génovej expresii sú vysoko závislé od typu bunky a sú preprogramované v závislosti od kontextu. „Zistili sme, že mnoho transkriptov súvisiacich s metabolizmom, proteostázou a Alzheimerovou chorobou vykazuje rytmickú expresiu, ktorá môže byť zmenená patológiou, čo zdôrazňuje význam cirkadiánnej regulácie génovej expresie a bunkových funkcií pri starnutí a neurodegeneratívnych stavoch,“ vysvetľujú v štúdii.
Zistenia ukazujú, že amyloidné plaky zrejme vytvárajú nové rytmické vzorce v génoch, ktoré obvykle nedodržujú denný cyklus. Mnoho z týchto génov sa podieľa na zápale alebo na reakcii mozgu na stres a nerovnováhu. Tieto objavy naznačujú, že terapie zamerané na úpravu cirkadiánnych rytmov v mikrogliách a astrocytoch by mohli podporiť zdravšiu mozgovú aktivitu. „Ešte musíme pochopiť veľa vecí. Dúfame, že sa nakoniec naučíme, ako optimalizovať cirkadiánny systém, aby sme zabránili hromadeniu amyloidu a ďalším aspektom Alzheimerovej choroby," uvádzajú autori štúdie.
Sú presvedčení, že dáta demonštrujú jedinečné vzorce cirkadiánneho preprogramovania v gliových bunkách v reakcii na amyloid alebo starnutie. „Cirkadiánne preprogramovanie bolo pozorované aj v iných tkanivách a prostrediach, vrátane pečene v reakcii na stravu s vysokým obsahom tukov a v svalových kmeňových bunkách alebo v ľudskom mozgu v reakcii na starnutie. Náš súbor dát môže napokon slúžiť ako cenný zdroj pre budúci výskum stratégií pre využitie cirkadiánnej génovej expresie alebo cirkadiánneho preprogramovania v prevencii neurodegeneratívnych ochorení,“ uvádzajú s tým, že ich poznatky poskytujú cenný zdroj pre štúdium cirkadiánnej génovej expresie v gliových bunkách v zdraví aj pri ochorení a ilustrujú široké a komplexné účinky cirkadiánneho systému v kontexte patológie Alzheimerovej choroby.
Tento výskum bol podporený Národným inštitútom pre starnutie (R01AG054517, T32AG058518), Národným inštitútom pre neurologické poruchy a cievne mozgové príhody (R01NS102272) a Národnými inštitútmi zdravia (R00AG061231).
Zdroj:
- www.nature.com/articles/s41593-025-02067-1#Sec1
- www.sciencedaily.com / releases / 2025 / 11 / 251102205012.htm