Preskočiť na obsah

Budúcnosť liečby hereditárnej neuropatie

iStock-472064219
Fotografie sú ilustračné, všetky zobrazené osoby sú modelom. Zdroj: iStock.

Spoločný česko-slovenský Neuromuskulárny kongres, ktorý sa konal 12. a 13. mája 2022 v Brne, bol zahájený prednáškou s názvom Aká je budúcnosť liečby hereditárnej neuropatie Charcot-Marie-Tooth (CMT), ktorú prezentoval tím odborníkov z Neuromuskulárneho centra 2. LF UK a FN Motol v Prahe.

Choroba Charcot-Marie-Tooth je najčastejším hereditárnym neuromuskulárnym ochorením, o ktorom nachádzame v odbornej literatúre zmienky už viac ako 140 rokov. „Posledných 30 rokov je v znamení éry molekulárne genetických testov a experimentov. Prvá kauzálna mutácia (v PMP 22 géne) bola popísaná v roku 1991 a odvtedy bolo odhalených viac ako sto génov, ktorých mutácie spôsobujú niektorú formu hereditárnej neuropatie,“ uviedol MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., s tým, že dôležité je nielen to, o aké gény ide, ale aj akú majú funkciu. V prípade exprimácie génov Schwannovými bunkami, ako je tomu napr. u PMP22 proteínu, ide najmä o poruchy štrukturálnej integrity myelínu a demyelinizačnej formy ochorenia. V prípade mutovaných génov exprimovaných neurónmi dochádza najmä k axoplazmatickým a axonálnym formám CMT choroby, ktoré sú spôsobené poruchou energetického metabolizmu. Ďalej existujú aj gény, ktoré kódujú proteíny zabezpečujúce správnu maturáciu a zrenie nervových buniek, ktoré zasahujú do RNA procesov a spôsobujú nedostatočný vývin príslušných častí periférneho nervu. Podľa postihnutých génov sa potom odlišujú aj liečebné technológie.

Liečebný algoritmus CMT choroby v roku 2022

Špecifická farmakoterapia je v súčasnosti predmetom mnohých klinických štúdií. V praxi je zatiaľ k dispozícii len terapia symptomatická, ktorú predstavuje rehabilitácia s protetikami a ortopedickou liečbou. S érou molekulárnej genetiky sa môže pacientom ponúkať aj účinné genetické poradenstvo zamerané predovšetkým na prenatálnu a preimplantačnú diagnostiku. Dôležitým momentom je aj pri tomto type ochorenia v súvislosti so starnutím populácie nutnosť upozorňovať na potrebu správnej životosprávy a na riziká stále väčšieho počtu neurotoxických liekov.

Prelomovým bol rok 2020, kedy sa neurovedci z expertných skupín zaoberajúci sa hereditárnymi neuropatiami začali zamýšľať nad tým, prečo práve oblasť CMT nie je úspešná v génovej terapii a moderných liečebných postupoch. V súvislosti s tým spustili medzinárodnú debatu vedúcu k mnohým revíziám o možnostiach génovej terapie či u axonálnych, demyelizačnych foriem alebo procesov umožňujúcich neuroregeneráciu nervových vlákien u hereditárnej neuropatie.

Avšak východiská pre liečbu CMT sú dobré, a to vzhľadom na to, že táto choroba predstavuje modelovú chorobu. Ide totiž o monogénnu, single driving chorobu, ktorá spôsobuje mutáciu s jasne definovanými štruktúrami (Schwannova bunka, senzitívny a motorický neurón). V liečbe môžeme uvažovať aj o kombinácii definovaných jednoduchých genetických a bunkových cieľov, ktoré by mohli byť zaujímavé pre genetické technológie. To, že sa to nedarí, zostáva záhadou, a teda aj cieľom oprávnených diskusií.

V súčasnosti sa v génovej terapii môžu používať základné technológie, ako sú napr. najviac vyskúšané adenovírusové vektory (uplatňované najmä pri transferi genetickej informácie), malé syntetické segmenty nukleových kyselín alebo RNA silencing technológie. Posledné v tomto rade, ktoré sú záujmom vedcov teraz stále častejšie, sú spojené s CRISPR technológiami.

Význam klinických a preklinických štúdií

Väčšina doterajších znalostí o možnosti liečby hereditárnej neuropatie pochádza predovšetkým z preklinického výskumu, najčastejšie z experimentov na CMT zvieracích modeloch. Tu sa skúšali a stále skúšajú rôzne cesty, ako obísť hematoencefalickú bariéru a dopravovať informácie do rôznych cieľových orgánov, či je to Schwannova bunka, alebo axón. Skúšali sa rôzne typy adenovírusových vektorov, ktoré majú výhodu, že sa neintegrujú do genómu buniek, kam sú posielané. Navyše sú už vyskúšané v liečbe iných obdobných ochorení.

Pre klinickú prax sú významné najmä klinické hodnotenia z rokov 2009, 2011 a 2013, kedy prebiehali randomizované placebom kontrolované, dvojito zaslepené klinické štúdie hodnotiace vysoké dávky kyseliny askorbovej podávané v rozpätí 1 500 – 3 000 mg denne u pacientov s CMT1A, najčastejšou mutáciou CMT. Ich primárnym cieľom bolo zlepšenie CMT neuropathy score oproti placebovej skupine. Po dvojročnom testovaní u pacientov bohužiaľ nedošlo k signifikantnému rozdielu medzi placebom a testovanou účinnou látkou. Metaanalýza týchto štúdií (2015) ale ukázala, že určité pozitívne trendy táto liečba priniesla, a preto sú u týchto pacientov, ktorých je z kohorty CMT najviac, odporúčané zvýšené dávky vitamínu C.

Pri jednom z ďalších klinických hodnotení bola v multicentrickej štúdii s celkovo 860 pacientmi podávaná trojkombinácia baklofén + naltrexón + sorbitol. Tu sa podarilo preukázať štatisticky signifikantný rozdiel v zlepšení skóre oproti placebu, a dokonca bol tento liek už schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) do režimu rýchleho schvaľovania.

Problémom aj naďalej zostáva, ako hodnotiť účinnosť liečby u chorôb, ktoré sú chronické a pomaly sa vyvíjajú, keď je štandardná dĺžka klinických štúdií 2 – 3 roky. Dôležité je nájsť spoľahlivé markery o tom, že liečba má určitý efekt. Veľký dôraz sa stále kladie na klinické testovanie, funkčné testovanie aj na odpoveď pacienta. Štandardnou súčasťou návrhov štúdií pre hodnotenie liečby neuromuskulárnych chorôb sa stáva hodnotenie pomocou magnetickej rezonancie (MR) kostrových svalov a v prípade neurodegeneratívnych procesov aj testovanie hodnôt neurofilament (NfL). Práve biomarker MR svalov ukazuje, že prirodzená progresia prírastku svalov je 1,2 percenta ročne. Teda po trojročnej liečbe toto vyšetrenie môže potvrdiť viditeľný rozdiel, ktorý by mal signalizovať, či je testovaná liečba účinná, alebo nie.

Najzaujímavejšia nedávna štúdia (2020) sa týka kohorty CMT pacientov, u ktorých bola až v roku 2020 nájdená príčina v mutácii génu pre sorbitol dehydrogenázu (SORD). Prekvapivo ide o pomerne početnú skupinu, a to aj v ČR. Túto mutáciu po prvý raz popísali odborníci z Veľkej Británie a Spojených štátov amerických, ako druhí na svete boli českí lekári, ktorí svoje publikované údaje založili na detekcii 18 pacientov zo 16 rodín s touto poruchou.

SORD je dobre známa najmä z diabetickej neuropatie. Jedným z hlavných patogenetických faktorov diabetickej neuropatie je tzv. polyolová cesta, kedy v prvej fáze dochádza ku konverzii glukózy na sorbitol pomocou enzýmu aldózoreduktázy. V druhej fáze dochádza ku konverzii sorbitolu na fruktózu pomocou SORD. Mutácia SORD génu vedie k deficitu enzymatickej aktivity SORD a rastie koncentrácia sorbitolu v krvi, bunkách a medzibunkovej hmoty. Toxické koncentrácie sorbitolu sú príčinou bunkovej smrti, degenerácie tkanív a vedú ku vzniku neuropatie. Pacienti s nefunkčným SORD teda kumulujú vysoké koncentrácie sorbitolu v periférnych i iných tkanivách. SORD neuropatia (axonálna) sa vyskytuje u jedného zo 100 000 obyvateľov. Títo pacienti potom majú oveľa viac postihnuté dolné končatiny ako horné.

V poslednom čase sa objavili nové inhibítory aldózoreduktázy novej generácie, ktoré sú podstatne menej hepatotoxické, ako boli tie pôvodné. Sú účinnejšie a špecifickejšie s dobrou penetráciou do nervového systému. Nová štúdia INSPIRE (2022 – 2024), ktorá sa má zaoberať liečbou (DND), bude prebiehať dva roky v Spojených štátoch amerických a v troch štátoch Európy (10 centier). Jej hlavným cieľom je zmena parametra chôdze na 10 metrov a všetky sekundárne ciele vrátane hodnôt sorbitolu, koncentrácie NfL v sére a hodnotenia MR. Snahou je rozbehnúť túto štúdiu aj v Českej republike, kde je najviac pacientov práve s touto mutáciou.

Ako zhrnul MUDr. Mazanec, CMT choroba stále zostáva veľmi nádejnou chorobou pre genetické formy liečby, či ide o recesívne, alebo dominantne dedičné typy ochorenia. Avšak pretrváva výzva v zmysle nájsť senzitívne klinimetrické testy a špecifické a senzitívne biomarkery. Povzbudivé je, že za posledné obdobie sa nové moderné postupy implementovali nielen do preklinických, ale už aj do klinických štúdií. Pre pacientov s CMT chorobou teda vyzerá perspektíva, aj napriek všetkým doterajším nezdarom, nádejne.

Zdieľajte článok

Odporúčané

Editoriál

9. 5. 2022

To, ako teraz vyzerá pregraduálna výchova lekárov, ovplyvní klinickú prax a kvalitu starostlivosti s odstupom desiatich, pätnástich rokov. Prinášame…

Editoriál

27. 9. 2022

V tomto vydaní sa Tribune.sk venuje dopadom rastu cien energií na zdravotníctvo.

Fórum: Ako ušetriť na energiách

27. 9. 2022

Platby za energie predstavujú väčší podiel celkových nákladov poskytovateľov zdravotnej starostlivosti ako predtým. Fórum Medical Tribune sa preto…