Farmakoterapia obezity môže ovplyvniť aj spánkové apnoe

Nové antiobezitiká z liekovej skupiny inkretínových analóg vykazujú skutočne presvedčivé dáta, pokiaľ ide o redukciu hmotnosti. Pribúdajú ale aj dôkazy o ich ďalších pozitívnych účinkoch – môže ísť o ovplyvnenie krvného tlaku, zníženie tendencie k závislosti od alkoholu a novo aj o efekt na obštrukčné spánkové apnoe (OSA). Okrem toho, že významne znižuje kvalitu života, je OSA pomerne silným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení (KVO).

OSA je jednou z najčastejších porúch dýchania viazaných na spánok. Táto porucha je charakterizovaná opakovanými kolapsmi hltana počas spánku, čo vedie k apnoe a hypopnoe s následnou hypoxémiou a hyperkapniou. Vyvolávajúcou príčinou je najčastejšie anatomická prekážka v dýchacích cestách, často spojená s obezitou, ukladaním tuku alebo s deformitami v dýchacích cestách. OSA je sprevádzaná klinicky významnými príznakmi, ako je nadmerná denná spavosť, a je nezávislým rizikovým faktorom KVO. Ochorenie je v populácii relatívne veľmi bežné, udáva sa, že celosvetovo je postihnutých viac ako 900 miliónov osôb (prevažujú muži), pričom až 40 percent pacientov má stredne ťažkú ​​až ťažkú ​​OSA. Ochorenie má závažné medicínske i socioekonomické dopady.

Liečba chorých s OSA sa historicky zameriavala na mechanickú podporu počas spánku. Terapia pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (PAP) zlepšuje index apnoe-hypopnoe (AHI, t. j. počet apnoe a hypopnoe počas jednej hodiny spánku) a znižuje príznaky súvisiace s OSA, ale jej celková účinnosť môže byť negatívne ovplyvnená nedostatočnou adherenciou. Operácia horných ciest dýchacích, vrátane stimulácie hypoglosálneho nervu, síce môže byť účinná, avšak využiteľná je iba pre úzky okruh chorých. V súčasnej dobe neexistuje žiadna jednoznačne spoľahlivá farmakologická intervencia.

Jedným z etiologicky najvýznamnejších reverzibilných rizikových faktorov OSA a jej komplikácií je nadmerná adipozita. Prínos podstatného zníženia hmotnosti pri liečbe pacientov s OSA je dobre známy, a preto sa mnohé klinické odporúčania zhodujú na potrebe redukcie telesnej hmotnosti s cieľom dosiahnuť zlepšenie OSA. Je tu teda diskutovaná farmakologická intervencia cielená na liečbu nadváhy/obezity, ktorá by mohla uľahčiť holistický prístup, ktorý nemožno plne dosiahnuť vyššie uvedenými spôsobmi mechanickej liečby. V tomto kontexte sa otvára priestor pre antiobezitickú liečbu zahŕňajúcu aj antiobezitiká s mechanizmom účinku spočívajúcim v modulácii inkretínového systému.

Tirzepatid je dlhodobo pôsobiaci duálny agonista receptorov pre glukózo-dependentný inzulinotropný polypeptid (GIP) a glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1). Liečba tirzepatidom viedla k významnému zníženiu nadmernej telesnej hmotnosti, zlepšeniu krvného tlaku a zníženiu markerov zápalu a dysfunkcie cievneho endotelu. Môže mať potenciál byť účinná u osôb s OSA.

Na možný prínos tirzepatidu v liečbe OSA u osôb s obezitou sa zamerali štúdie SURMOUNT‑OSA. Išlo o dve dvojito zaslepené, randomizované, kontrolované štúdie fázy III zahŕňajúce dospelých so stredne ťažkou až ťažkou OSA (AHI > 15) a obezitou (n = 469). Do štúdie 1 boli zaradení pacienti, ktorí neboli schopní alebo ochotní používať terapiu pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (PAP). Do štúdie 2 boli zaradení pacienti na terapiu PAP. V štúdii 1 bol priemerný vek pacientov 48 rokov, 33 percent boli ženy, 35 percent malo stredne ťažkú ​​OSA, 63 percent malo ťažkú ​​OSA, 65 percent malo prediabetes, 76 percent malo hypertenziu, 10 percent malo srdcové poruchy a 81 percent malo dyslipidémiu. Pacienti mali na Epworthskej spánkovej stupnici (ESS) priemer 10,5.

V štúdii 2 bol priemerný vek pacientov 52 rokov, 28 percent boli ženy, 31 percent malo stredne ťažkú ​​OSA, 68 percent ťažkú ​​OSA, 57 percent malo prediabetes, 77 percent malo hypertenziu, 11 percent malo srdcové poruchy a 84 percent malo dyslipidémiu. Pacienti mali priemernú hodnotu na ESS 10,0.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 tak, aby dostávali buď maximálnu tolerovanú dávku tirzepatidu (10 mg alebo 15 mg), alebo placebo počas 52 týždňov. Primárnym cieľovým parametrom bola zmena indexu AHI v 52. týždni oproti východiskovému stavu. Medzi kľúčové sekundárne cieľové parametre patrili percentuálna zmena AHI a telesnej hmotnosti a zmeny hypoxickej záťaže, zhoršenie a poruchy spánku hlásené pacientom, koncentrácia C‑reaktívneho proteínu stanovená vysoko citlivou metódou (hsCRP) a systolický krvný tlak.

V oboch štúdiách preukázala liečba tirzepatidom štatisticky významné a klinicky významné zníženie AHI v porovnaní s placebom. Medzi pacientmi liečenými tirzepatidom dosiahol väčší podiel pacientov aspoň 50-percentné zníženie AHI v porovnaní s placebom.

Na začiatku štúdie bol priemerný AHI 51,5 príhody za hodinu v štúdii 1 a 49,5 príhody za hodinu v štúdii 2, priemerný index telesnej hmotnosti (BMI) bol 39,1 kg/m² v štúdii 1 a 38,7 kg/m² v štúdii 2.

V štúdii 1 bola priemerná zmena AHI v 52. týždni −25,3 príhody za hodinu (95-percentný interval spoľahlivosti [95 % CI] −29,3 až −21,2) pri liečbe tirzepatidom a −5,3 príhody za hodinu (95 % CI −9,4 až −1,1) u placeba, čo predstavuje odhadovaný liečebný rozdiel −20,0 príhody za hodinu (95 % CI −25,8 až −14,2; p < 0,001).

V štúdii 2 bola priemerná zmena AHI v 52. týždni −29,3 príhody za hodinu (95 % CI −33,2 až −25,4) u tirzepatidu a −5,5 príhody za hodinu (95 % CI −9,9 až −1,2) u placeba, čo predstavuje odhadovaný liečebný rozdiel −23,8 príhody za hodinu (95 % CI −29,6 až −17,9; p < 0,001) (pozri graf 1).

Pri liečbe tirzepatidom sa pozorovalo významné zlepšenie v meraniach pre všetky ďalšie vopred špecifikované kľúčové sekundárne cieľové parametre v porovnaní s placebom.

V súhrnnej analýze oboch štúdií došlo u účastníkov, ktorí dostávali tirzepatid, k významnému zníženiu skóre PROMIS-SRI (Short Form Sleep-Related Impairment) a PROMIS-SD (PROMIS Short Form Sleep Disturbance).

U účastníkov oboch štúdií, ktorí dostávali tirzepatid, došlo k významnému zníženiu telesnej hmotnosti, koncentrácií CRP stanovených hsCRP. Liečba tirzepatidom viedla k priemernému zníženiu systolického krvného tlaku o 9,0 mm Hg a diastolického krvného tlaku o 3,8 mm Hg v 52. týždni. U pacientov užívajúcich placebo bol zaznamenaný pokles systolického krvného tlaku o 2,5 mm Hg a diastolického krvného tlaku o 1,0 mm Hg.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky tirzepatidu boli gastrointestinálnej povahy, boli väčšinou mierne až stredne závažné a vyskytovali sa najčastejšie počas fázy zvyšovania dávky. Závažné vedľajšie účinky sa vyskytli s podobnou frekvenciou u pacientov liečených tirzepatidom a placebom. V žiadnej zo štúdií neboli hlásené úmrtia (pozri graf 2).

Liečba tirzepatidom u dospelých pacientov so stredne ťažkým až ťažkým OSA a obezitou v štúdiách SURMOUNT-OSA viedla k významnému a klinicky relevantnému zlepšeniu syndrómu OSA, ktorý bol sprevádzaný významným zmiernením hypoxickej záťaže pacientov, ktoré vystihuje zníženie rizika kardiovaskulárnych komplikácií a úmrtí vo väzbe na OSA. Preukázalo sa tiež zníženie krvného tlaku a známok zápalu, čo sú významné rizikové kardiovaskulárne faktory u pacientov s obezitou a OSA. Zlepšenie AHI bolo v štúdiách konzistentné bez ohľadu na súbežnú terapiu PAP.

Referencie

Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al.; SURMOUNT‑OSA Investigators. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med 2024;391:1193–1205.