Preskočiť na obsah

Kardiológia vedie cestu k modernizácii randomizovaných štúdií 21. storočia

Fotografie sú ilustračné, všetky zobrazené osoby sú modelom. Zdroj: iStock.

Podľa prehlásenia popredných svetových kardiológov prezentovaného v časopise European Heart Journal v decembri 2022 sú v súčasnosti pacienti ohrození tým, že nebudú spoľahlivo riešené aktuálne klinické problémy. Medzi kľúčové oblasti, na ktoré sa treba zamerať, patrí spoľahlivosť výsledkov klinických hodnotení.

„Práve kardiológia poskytla základ pre éru veľmi úspešných klinických štúdií a má dobré predpoklady, aby aj naďalej viedla cestu k ich nevyhnutnej modernizácii,“ zdôraznil prezident ESC profesor Franz Weidinger. Podľa spoločného stanoviska Európskej kardiologickej spoločnosti (European Society of Cardiology, ESC), American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC) a World Heart Federation (WHF) sú randomizované kontrolované štúdie základným kameňom pre spoľahlivé hodnotenie terapeutických stratégií. Počas uplynulých 25 rokov sa však pravidlá a predpisy upravujúce randomizované štúdie a ich interpretáciu stávali stále viac zaťažujúcimi a náklady a zložitosť skúšok sa stali neúnosnými. Tento model je neudržateľný a vývoj potenciálne účinných liečebných postupov je často predčasne zastavený z finančných dôvodov. Súčasné prostredie „osvedčených regulačných postupov“ a nedostatok konsenzu o tom, čo vyžaduje, často veľmi sťažuje vykonanie účinných randomizovaných štúdií schopných poskytnúť spoľahlivé dôkazy o bezpečnosti a účinnosti potenciálne cenných intervencií. Medzi problémy patria tiež začlenenie nedostatočne zastúpených skupín obyvateľstva a nedostatočná rozmanitosť.

Aj preto sú ako spôsob, ako obísť spomínané problémy, stále viac propagované dáta z reálnej praxe (RWE). Napriek malým náhodným chybám okolo odhadov účinkov intervencie, ktoré môžu byť získané analýzami veľkých dátových súborov, by sa však na nerandomizované observačné analýzy účinkov intervencie nemalo spoliehať ako na náhradu. Najmä kvôli dizajnu a možnému štatistickému skresleniu, ktorým sa nedá bez ohľadu na sofistikovanosť analýzy spoľahlivo vyhnúť, môžu byť RWE nepresné. Z toho dôvodu odborné spoločnosti vyzývajú k celosvetovej akcii s cieľom znovu objaviť randomizované klinické štúdie tak, aby boli vhodné pre účely 21. storočia.

Medzi všetkými lekárskymi špecializáciami je kardiológia historicky lídrom v praxi založenej na dôkazoch. Na základe priekopníckych randomizovaných štúdií z roku 1980, napr. ISIS, GISSI alebo GUSTO, boli koncipované a rýchlo transformované klinické postupy u akútneho infarktu myokardu. Vysoko kvalitné štúdie tiež znamenali obrovský klinický prínos, pokiaľ ide o modifikáciu hlavných kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ako sú hypertenzia a dyslipidémia, čím boli v posledných desaťročiach zachránené milióny životov na celom svete. Napriek týmto pokrokom však zostávajú kardiovaskulárne ochorenia celosvetovo hlavnou príčinou úmrtia a invalidity a je potrebné určiť ďalšie účinné terapie, zvýšiť úsilie v oblasti prevencie a precíznej medicíny a určiť, ako najlepšie využiť účinné možnosti liečby, ktoré už máme k dispozícii (a teda nepoužívať tie, ktoré nie sú účinné alebo bezpečné).

Vzhľadom na to, že vekovo špecifická úmrtnosť a závažná chorobnosť klesajú v dôsledku lepšej prevencie a liečby, je ťažšie robiť spoľahlivé hodnotenia nových alebo existujúcich intervencií. Nižšie absolútne riziko kardiovaskulárnych príhod znamená, že pre generovanie počtu sledovaných výsledkov sú potrebné stále väčšie vzorky. Navyše, kardiovaskulárne intervencie často vyžadujú dostatok času, než sa prínosy prejavia. So zvyšujúcim sa rozsahom štúdií rastú finančné nároky a môže existovať pokušenie obmedziť čas trvania následných opatrení, aby bolo možné náklady kontrolovať a rýchlejšie dostať nové lieky na trh. Príkladom takejto stratégie sú inhibítory PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexín typu 9) (evolokumab a alirokumab). Tieto látky majú pôsobivý účinok na zníženie koncentrácie LDL cholesterolu a vo veľkých randomizovaných štúdiách fázy III bolo jasne preukázané, že bezpečne znižujú výskyt závažných kardiovaskulárnych príhod. Avšak len s dvomi až tromi rokmi sledovania je pravdepodobné, že tieto štúdie podcenili plný prínos predĺženej inhibície PCSK9 na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Takže napriek vykonávaniu rozsiahlych štúdií, ktoré stáli miliardy dolárov, je využívanie týchto prípravkov obmedzené (čo súvisí aj s ich finančnou náročnosťou) a nie je využívaný ich plný potenciál pre zdravotný prínos populácie ani v krajinách s vysokými príjmami.

Zákernosti byrokracie

Počas posledných 25 rokov došlo k obrovskému nárastu počtu pravidiel a súvisiacej byrokracie, ktorými sa riadia klinické hodnotenia. Pokyny Medzinárodnej rady pre harmonizáciu (ICH) pre správnu klinickú prax (GCP) boli po prvý raz vydané v roku 1996 a popisujú zodpovednosť a očakávanie všetkých osôb zapojených do vykonávania klinických hodnotení. Zámerom pokynu ICH-GCP bolo zaistiť bezpečnosť a práva účastníkov štúdií a tiež garantovať spoľahlivosť ich výsledkov tak, aby bola chránená bezpečnosť budúcich pacientov. Napriek pôvodne dobre mieneným cieľom je však teraz hlavný smer často prehnane vykladaný a vykonávaný spôsobmi, ktoré sú zbytočne obštrukčné. Tieto problémy ešte zhoršuje finančná motivácia niektorých strán (najmä zmluvných výskumných organizácií), čo vedie k tomu, aby ICH-GCP nadmerne interpretovali a profitovali z ďalších, často zbytočných postupov klinického hodnotenia, ako sú napr. časté monitorovacie návštevy na mieste, keď menej nákladné prístupy k monitorovaniu založené na dátach môžu byť informatívnejšie.

Zatiaľ čo rastúca zložitosť bola prekážkou pre skúšky vykonávané priemyslom, prebujnené predpisy sa stali oveľa väčšími prekážkami pre vykonávanie intervencií, ktoré majú malú alebo žiadnu komerčnú podporu. V dôsledku toho bolo ťažké vykonať štúdie zamerané na dôležité otázky relevantné pre nízkopríjmové populácie (napr. infekcie postihujúce srdce, ako je reumatická choroba srdca, tuberkulózna perikarditída alebo Chagasova choroba) alebo tie, ktoré môžu mať potenciálne veľký klinický a populačný prínos, ale zahŕňajú generické lieky (napr. polypill).

Jednoduché štúdie s globálnym dopadom

Pandémia covidu-19 poskytla tvorcom klinických štúdií príležitosť prehodnotiť svoju prácu a spomenúť si na významné úspechy konceptu kardiovaskulárnych megaštúdií z roku 1980. Štúdie ako napr. RECOVERY alebo World Health Organization Solidarity boli veľmi zjednodušené a navrhnuté tak, aby sa dali ľahko zavádzať v rušných nemocniciach, v ktorých sa liečilo veľké množstvo pacientov s covidom-19. Mali byť zhromažďované len základné údaje a kedykoľvek to bolo možné, väčšina následných informácií bola odvodená z národných elektronických zdravotných záznamov (EHR). Dôležité je, že sa ukázalo, že také štúdie môžu byť vykonané v súlade so zásadami GCP a zároveň bez nadmernej interpretácie alebo zbytočných komplikácií. Napriek tomu mnoho iných štúdií o covide-19 malo zložité protokoly (napr. prísnejšie kritériá spôsobilosti, významný dodatočný zber údajov nad rámec údajov zhromaždených pre bežnú starostlivosť) so zameraním na náhradné výsledky (napr. čas do klinického zlepšenia skôr ako úmrtnosť), takže ich relatívne malá veľkosť im neumožnila poskytnúť jasné dôkazy o výsledkoch, ktoré sú pre pacientov najdôležitejšie.

Prínos digitalizácie

Značné príležitosti pre zjednodušený priebeh štúdií poskytuje od roku 2020 rapídne sa rozvíjajúca digitalizácia zdravotnej starostlivosti s vysoko kvalitnými EHR dostupnými tak pre nábor, ako aj pre sledovanie účastníkov štúdií. Súčasťou úspechu napr. u štúdie RECOVERY bola celoštátna dostupnosť rutinných zdravotných údajov pre komplexné a kompletné sledovanie. Súčasné iniciatívy rozširujú tento prístup prostredníctvom rozvoja a využívania miestnych a národných registrov, ktoré môžu uľahčiť nízkonákladové, pragmatické „randomizované registrované štúdie“. Avšak obmedzenie prístupu k dátam a zdržanlivosť regulačných orgánov k prijímaniu údajov randomizovaných štúdií založených na EHR (najmä pre registráciu liekov) viedli k nedostatočnému využívaniu tohto prístupu k zefektívneniu štúdií. Namiesto toho je kladený neprimeraný dôraz – a to aj regulačnými orgánmi – na používanie takzvaných observačných štúdií RWE, a to napriek potenciálnym bias  spojeným s týmito metódami.

Nedávne skúsenosti ukazujú, že dôležité klinické otázky sa dajú riešiť rýchlo v rámci zjednodušených hodnotení a zároveň zostať v súlade s existujúcimi pokynmi. Prístup k vykonávaniu pokynov ICH-GCP je však zvyčajne nepružný a často zahŕňa nadmernú interpretáciu, ktorá potláča inovácie v oblasti klinických hodnotení, čo zvyšuje náklady v dôsledku plytvania, oneskorenia a zlyhania. Po konzultácii s viacerými zúčastnenými stranami – od pacientov a verejnosti, ktorí sa dobrovoľne zúčastňujú na klinických štúdiách, až po organizácie, ktoré poskytujú zručnosti, financie a infraštruktúru pre vykonávanie výskumu – bola spoločnosťou Wellcome, Gates Foundation a Africkou akadémiou vied založená spoločnosť Good Clinical Trials Collaborative (GCTC), aby vypracovala komplexné revidované pokyny vhodné pre účely vykonávania randomizovaných štúdií v 21. storočí. GCTC má preskúmať princípy pre všetky typy intervencií v oblasti zdravotnej starostlivosti a vytvoriť smernice, ktorých cieľom je podporovať vznik informatívnych, etických a účinných randomizovaných kontrolovaných štúdií. Návrh pokynov bol zverejnený za účelom konzultácií a prieskumu v roku 2021 a revidované pokyny boli s podporou všetkých spomínaných medzinárodných kardiologických organizácií vydané v máji 2022 (https://www.goodtrials.org/guidance).

Dôležitá úloha kardiovaskulárnych organizácií, spoločností a nadácií

Ako sa v spoločnom prehlásení zhodujú zástupcovia ESC, AHA, ACC a WHF, kardiológia poskytla základ pre éru veľmi úspešných klinických štúdií a má dobrú pozíciu pre znovuobjavenie štúdií pre 21. storočie. Odborné spoločnosti sú teda odhodlané zabezpečiť, aby vysoko kvalitné štúdie aj naďalej poskytovali randomizované dôkazy, ktoré budú zlepšovať klinickú starostlivosť o všetkých pacientoch naprieč rôznymi rasovými a rodovými identitami, socioekonomickými vrstvami a geografickými oblasťami.

Výstřižek„Moderné technológie v posledných desaťročiach zmenili lekársku prax, a ak majú byť moderné terapie a liečebné stratégie aj naďalej robustne vyhodnocované, klinické štúdie s nimi musia držať krok. Digitálny pokrok poskytuje zjednodušené riešenia pre vykonávanie klinických hodnotení, ako je napr. zber dát založený na aplikáciách alebo vzdialené monitorovanie. Pandémia covidu-19 nás donútila kritickejšie premýšľať o mnohých prvkoch každodenného života s rýchlou zmenou toho, čo je teraz považované za ,normálne‘,“ zhodujú sa odborníci s tým, že práve organizácie, spoločnosti a nadácie zaoberajúce sa kardiovaskulárnym zdravím poskytujú cenné fórum pre obhajobu vhodného používania rutinných EHR (t. j. dát „reálneho sveta“) v rámci randomizovaných štúdií, uznávajú obrovský potenciál centrálne alebo regionálne držaných elektronických zdravotných údajov pre nábor a následné sledovanie klinických hodnotení, ako aj zdôrazňujú závažné obmedzenia používania observačných analýz, pokiaľ je účelom vyvodiť kauzálne závery o rizikách a prínosoch intervencie.

Týmto dokumentom sa spoločnosti chcú zapojiť do vývoja a širokého prijatia konsenzuálnych pokynov pre klinické hodnotenia, podporovať efektívnejšie regulačné prostredie a umožniť výskumným pracovníkom vykonávať oveľa efektívnejšie štúdie, ktoré sú potrebné pre zlepšenie starostlivosti o pacientov.

„A konečne, pandémia covidu-19 znovu zdôraznila dôležitosť toho, aby sa zaneprázdnení lekári a ich pacienti mohli zúčastniť na randomizovaných štúdiách. Je zrejmé, že bez trvalého úsilia o väčšie uplatňovanie zjednodušených prístupov a bez priaznivejšieho regulačného prostredia pre tých, ktorí sa rozhodnú vytvárať randomizované dôkazy (namiesto protikladného prístupu, ktorý sa často používa pri regulačných auditoch), budú pacienti doplácať na to, že dôležité klinické otázky nebudú spoľahlivo riešené, a to buď preto, že štúdie sú príliš malé, alebo sa kvôli nadmerným finančným alebo byrokratickým prekážkam vôbec nevykonávajú,“ uzatvárajú kardiológovia.

Zdieľajte článok

Odporúčané

Editoriál

9. 5. 2022

To, ako teraz vyzerá pregraduálna výchova lekárov, ovplyvní klinickú prax a kvalitu starostlivosti s odstupom desiatich, pätnástich rokov. Prinášame…

Editoriál

24. 1. 2023

Vážení čitatelia, otvárate  prvé vydanie elektronického časopisu Tribune.sk v roku 2023. Aký bude tento rok pre slovenské zdravotníctvo? Ustoja…