Každý ťažký hemofilik si zaslúži liečbu „šitú na mieru“

Unikátnu príležitosť zdieľať skúsenosti s liečbou pacientov s ťažkou hemofíliou A mali účastníci dvojdňového odborného workshopu, ktorý sa s podporou spoločnosti Takeda uskutočnil na prelome septembra a októbra na Štrbskom Plese. V priebehu celej akcie bola opakovane skloňovaná potreba personalizovanej profylaxie, ideálne riadená na základe farmakokinetického profilu daného hemofilika, jeho fenotypu krvácania, stavu kĺbov a preferencií. Snaha o individualizáciu liečby a elimináciu krvácavých epizód je totiž úplne zásadná z hľadiska ďalšieho osudu pacienta – jeho kĺbového i celkového zdravia a zachovania kvality života.

V úvodnom vystúpení MUDr. Jaroslava Feketeová z ambulancie detskej hematológie FN s poliklinikou J. A. Reimana v Prešove zhrnula najdôležitejšie aktualizácie 3. vydania usmernení Svetovej federácie pre hemofíliu –  World Federation of Hemophilia (WFH) pre manažment hemofílie (Srivastava, et al., Haemophilia 2020). Usmernenia akcentujú najmä komplexnú zdravotnú starostlivosť o hemofilikov, genetické vyšetrenie a liečbu inovatívnymi prípravkami. Štandardom starostlivosti o pacientov s ťažkou hemofíliou zostáva pravidelné profylaktické podávanie koncentrátov koagulačných faktorov VIII, resp. IX (FVIII, resp. FIX) alebo iných hemostatických produktov. Cieľom adekvátnej profylaxie, ktorá má byť individualizovaná podľa fenotypu krvácania, stavu kĺbov, farmakokinetiky (PK) a preferencií chorého, je prevencia krvácavých epizód a hemartrózy. Minimálna hladina FVIII na úrovni 1 % už nie je v súčasnosti považovaná za dostatočnú, lebo môže znamenať riziko spontánneho krvácania, a preto je preferovaná minimálna hladina (trough level) 3 – 5 %.

Ako kľúčové označila MUDr. Feketeová nasledujúce aktualizácie usmernení WFH 2020:

• Podpora fyzickej aktivity s uprednostnením bezkontaktných športov.
• Edukácia pacientov (rodinných príslušníkov) o manažmente starostlivosti v domácom prostredí.
• Liečba bolesti s využitím podobných analgetík ako u pacientov bez hemofílie.
• Ponuka genetického testovania „rizikovým“ príbuzným ženám s cieľom identifikovať ženy, ktoré môžu prenášať toto ochorenie na svoje potomstvo, alebo genetický variant v géne pre FVIII alebo FIX zodpovedný za krvácavý fenotyp ochorenia.
• Individuálne sledovanie PK u pacientov užívajúcich koncentráty FVIII, pre ktorých by bola prospešná optimalizácia profylaxie.
• Podávanie profylaxie s cieľom umožniť hemofilikom viesť zdravý a aktívny život porovnateľný s nehemofilickou populáciou.
• Pravidelný skríning inhibítorov koagulačných faktorov najmenej každých 6 – 12 mesiacov.
• Minimálne raz ročne zhodnotenie a dokumentácia muskuloskeletálneho a celkového zdravia hemofilika, vrátane posúdenia stavby tela a jeho funkcií, úrovne aktivity a kvality života.

Ako išiel čas v liečbe hemofílie na Slovensku

Vo svojej kazuistike zdokumentovala MUDr. Daniela Večeřová z Hematologickej ambulancie Oddelenia klinickej biochémie, hematológie a mikrobiológie FN v Trenčíne celú novodobú históriu liečby hemofílie v bývalom Československu i v súčasnej samostatnej Slovenskej republike.

Dnes 68-ročný muž bol pre hematómy a krvácanie prvýkrát hospitalizovaný vo veku sedem mesiacov a počas hospitalizácie mu bola diagnostikovaná familiárna hemofília A. Do 10 rokov absolvoval 14 opakovaných hospitalizácií – niekedy s podávaním transfúzií čerstvej krvi, inokedy bez záznamu o liečbe. V prvej polovici 60. rokov minulého storočia už začal dostávať nielen transfúzie čerstvej krvi, ale aj antihemofilickú plazmu. Krokom k ďalšiemu zlepšeniu liečby bol o 10 rokov neskôr príchod kryoglobulínu.

Napriek opakovaným hospitalizáciám kvôli krvácaniu pacient vyštudoval farmaceutickú fakultu a až do penzie pracoval ako farmaceut. Opakovane uňho dochádzalo k zakrvácaniu do viacerých kĺbov, postupom času sa vyskytli aj enterorágie a krvácanie do gastrointestinálneho traktu. Od rokov 1991 – 1992 začali byť na Slovensku dostupné koncentráty FVIII, ktoré epizodicky dostával aj pacient z kazuistiky.

Vzhľadom na množstvo podaných transfúzií v mladom veku bola u pacienta v roku 1998 zistená chronická vírusová hepatitída C, k dnešnému dňu úspešne vyliečená. Kompletným sérologickým vyšetrením bol v roku 2005 navyše konštatovaný aj stav po prekonaných hepatitídach typu A a B.

Zásadný zlom v liečbe nastal s možnosťou podávať pacientom profylaktickú liečbu plazmatickým FVIII po tom, čo sa na Slovensku jeho dostupnosť začiatkom 21. storočia výrazne zlepšila. Odpoveď pacienta na ňu bola dobrá, významne sa znížila frekvencia krvácaní aj bolestí kĺbov.

V roku 2021 bol pacientovi plazmatický FVIII zamenený za rekombinantný, ktorý eliminuje riziko prenosu infekcií a jeho dostupnosť je nezávislá na aktuálnej dostupnosti darcov krvi. Odvtedy je muž bez krvácavých príhod, je aktívnym penzistom a napriek ťažkej artropatii sa pohybuje bez pomoci paličky.

Faktorová liečba má stále nezastupiteľné miesto

Profesorka MUDr. Angelika Bátorová, PhD., vedúca Národného hemofilického centra (NHC) a prednostka Kliniky hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UN v Bratislave, potvrdila, že v manažmente hemofílie bol v uplynulom desaťročí zaznamenaný celý rad pokrokových zmien. Diskutovalo sa aj o tom, či po príchode nefaktorovej liečby bude ešte substitúcia koagulačnými faktormi vôbec potrebná. Dnes je už podľa prof. Bátorovej jasné, že sa v manažmente a liečbe hemofílie A bez substitúcie FVIII zatiaľ stále nezaobídeme. Nefaktorová liečba totiž neovplyvňuje hladinu FVIII (zostáva pod 1 %), ale zabezpečuje úroveň hemostázy zodpovedajúcu hladine asi 9 – 10 %. Je teda vhodná pre prevenciu spontánnych krvácaní, ale na profylaxiu napr. v prípade operácií nestačí.

Pokiaľ ide o profylaktickú liečbu, štandardné faktory (SHL) dokážu zvýšiť hladinu FVIII, ale tá po určitom čase rýchlo klesá – biologický polčas (T_1/2) FVIII je cca 12 hodín, vyžaduje sa preto podávanie 3-krát týždenne či každý druhý deň. Lepší PK profil majú faktory s predĺženým biologickým polčasom (EHL), to znamená s 1,5 – 1,6-násobne dlhším. Prípravky EHL nepôsobia u každého rovnako, vo farmakokinetike existujú inter- aj intraindividuálne rozdiely. Analýzu PK odporučila prof. Bátorová opakovať pri každej významnejšej zmene napr. pacientovej telesnej hmotnosti či pri prechode z jedného prípravku na iný.

Faktorová liečba má u hemofilikov popri profylaxii aj ďalší význam v zmysle navodenia tolerovateľnosti FVIII, a tým zníženia rizika rozvoja inhibítora. Napriek dostupnosti nefaktorovej liečby má naďalej zmysel aj imunotolerančná liečba. Tá by mala byť indikovaná u všetkých pacientov, ktorí vyvinuli inhibítor, bez ohľadu na to, či dostávajú profylaxiu emicizumabom. Význam má podľa prednášajúcej aj udržovanie dostatočných hladín FVIII s odkazom na jeho ďalšie potenciálne funkcie okrem hemostázy (RNA pre FVIII sa exprimuje v mnohých tkanivách). Záverom prof. Bátorová nahliadla aj do budúcnosti liečby hemofílie. Aktuálne sa pozornosť upiera okrem iného ku génovej terapii či údajom z klinických štúdii s fúznym proteínom efanesoktokogom alfa (rFVIIIFc-vWF-XTEN).

Aké sú prínosy produktov EHL?

Problematikou produktov EHL, ktoré spolu s PK riadenou profylaxiou predstavujú pomyselný vrchol ľadovca modernej faktorovej liečby hemofílie A, sa detailnejšie zaoberala MUDr. Tatiana Prigancová, PhD., z NHC a Kliniky hematológie a transfuziológie LF UK a UN v Bratislave. Ide o rekombinantné koncentráty FVIII, ktoré sú biologicky upravené, ale nemení sa ich aktivita a bezpečnosť. Na predĺženie T_1/2 sa najčastejšie používa pegylácia, ktorá znižuje väzobný potenciál k receptorom zodpovedným za degradáciu FVIII. Hlavným prínosom prípravkov EHL je fakt, že umožňujú „na mieru šitú“ profylaxiu vedúcu k zníženiu frekvencie podávaných infúzií alebo k udržaniu vyššej aktivity FVIII pri rovnakom počte infúzií. Efektívnejšia liečba s minimalizovaným či nulovým výskytom krvácania tak môže znamenať aj lepšiu komplianciu pacienta. Kľúčovou podmienkou pre začatie profylaxie pomocou produktu EHL je stanovenie PK a výber optimálneho terapeutického režimu, najlepšie v spolupráci so skúseným lekárom z centra.

Z dostupných EHL koncentrátov FVIII sa MUDr. Prigancová vo svojom vystúpení sústredila na rurioktokog alfa pegol, ktorý bol na Slovensku registrovaný v roku 2018 a je indikovaný na profylaxiu a liečbu krvácania u hemofilikov vo veku ≥ 12 rokov v odporúčanej dávke 40 – 50 IU/kg 2× týždenne. Tento pegylovaný rekombinantný ľudský FVIII má v porovnaní so štandardným prípravkom oktokogom alfa predĺžený T_1/2 v priemere 1,4 – 1,5-násobne, v závislosti od individuálnej PK pacienta. Jeho podávanie nie je spojené so zvýšeným rizikom vzniku inhibítora FVIII a jeho aktivitu je navyše možné sledovať  nielen chromogénnymi, ale aj štandardnými jednostupňovými koagulačnými metódami. Praktické skúsenosti s liečbou rurioktokogom alfa pegol MUDr. Prigancová doložila na štyroch kazuistikách tínedžerov s ťažkou hemofíliou A.

Štúdia Continuation a jej význam pre klinickú prax

Dlhodobé prínosy rurioktokogu alfa pegol pri profylaxii a terapii krvácania u už predliečených pacientov s ťažkou hemofíliou A potvrdzujú dáta zo štúdie Continuation (Chowdary, et al., Haemophilia 2020). Prezentovala ich MUDr. Adriana Kazimírová z oddelenia klinickej hematológie FN s poliklinikou J. A. Reimana v Prešove. Do tejto prospektívnej, otvorenej multicentrickej štúdie fázy IIIb, ktorá prebiehala od októbra 2013 do marca 2018, bolo zaradených 206 hemofilikov vo veku ≤ 75 rokov, ktorí sa zúčastnili na niektorom zo šiestich predchádzajúcich klinických hodnotení s rurioktokogom alfa pegol, a 10 hemofilikov doposiaľ neliečených týmto prípravkom. Primárnym cieľom bol rozvoj inhibičných protilátok proti FVIII a výskyt spontánnych krvácaní meraný prostredníctvom ABR.

Väčšina pacientov dostávala rurioktokog alfa pegol  2× týždenne vo fixnej dávke 45 ± 5 IU/kg, resp. 50 ± 10 IU/kg (pre vek < 12 rokov), pričom bolo možné navýšenie na ≤ 80 ± 5 IU/kg pri krvácaní. U 25 hemofilikov bola liečba riadená na základe PK, kedy bola podávaná dávka ≤ 80 IU/kg (aspoň 2-krát týždenne) pre udržanie minimálnych, resp. maximálnych hladín FVIII ≥ 3 %, resp. ≤ 200 %. Hemofilici, ktorí boli viac ako šesť mesiacov bez spontánneho krvácania, mohli prejsť na fixnú dávku aplikovanú každých päť dní, a pokiaľ nekrvácali ďalších šesť mesiacov, predlžoval sa interval až na sedem dní. Niektorí jedinci prechádzali na PK riadené dávkovanie.

Z výsledkov vyplynulo, že pri oboch liečebných režimoch došlo k poklesu výskytu spontánnych krvácaní a u väčšiny jedincov bola terapia rurioktokogom alfa pegol spojená s vyliečením cieľových kĺbov. Ako zhrnula MUDr. Kazimírová, štúdia Continuation dokumentovala trvalú účinnosť rurioktokogu alfa pegol  pri jeho dlhodobom užívaní, a to bez ďalších bezpečnostných rizík. Pacienti liečení PK riadeným režimom pritom dosiahli najnižšiu ABR. U niektorých hemofilikov sa tiež zdá byť ako prospešné predĺženie intervalu podávaných profylaktických infúzií na raz za päť alebo sedem dní.

Štúdia PROPEL – nový pohľad na optimalizáciu profylaxie

Zhrnutie základných dát, ktoré priniesla štúdia PROPEL (Klamroth, et al., Blood 2020) zameraná na optimalizáciu profylaxie u hemofilikov a na to, či je pri substitučnej liečbe FVIII vôbec reálne dosiahnuť nulové krvácanie, prezentovala MUDr. Ester Zápotocká z Hemofilického centra komplexnej starostlivosti Kliniky detskej hematológie a onkológie 2. LF UK a FN Motol v Prahe. Táto randomizovaná otvorená klinická štúdia fázy III s rurioktokogom alfa pegol prebiehala od novembra 2015 do augusta 2018 v 62 liečebných centrách v 19 štátoch. Zmyslom bolo porovnať účinnosť a bezpečnosť PK riadenej profylaxie s dosiahnutím cieľových minimálnych hladín FVIII 1 – 3 % vs. 8 – 12 %. Štúdia zároveň testovala hypotézu, či navýšenie minimálnych hladín (trough levels) povedie k nárastu podielu hemofilikov bez krvácavých príhod. Zaradení mohli byť už predtým liečení muži so závažnou hemofíliou A (FVIII < 1 %) vo veku 12 – 65 rokov s priemernou ročnou mierou krvácania (ABR) ≥ 2 v uplynulých 12 mesiacoch a bez prítomnosti inhibítora FVIII.

Na základe výsledkov štúdie PROPEL MUDr. Zápotocká konštatovala, že dosiahnutie cieľových minimálnych hladín 8 – 12 % oproti 1 – 3 % viedlo ku konzistentne nižšej ročnej miere krvácania a k väčšiemu podielu jedincov bez krvácavých príhod. Vyššie minimálne hladiny „trough levels“ môžu byť podľa nej pre mnohých hemofilikov prínosné a dajú sa ľahšie docieliť práve vďaka prípravkom s predĺženým biologickým polčasom, aj keď za cenu častejších aplikácií a vyššej spotreby FVIII, nie však na úkor bezpečnosti liečby. Štúdia zároveň potvrdila nutnosť personalizovaného prístupu k profylaxii. Zaznamenali sa tiež prekrytia medzi oboma ramenami s ohľadom na frekvenciu dávkovania aj celkovej dávky podaného FVIII, čo len podčiarkuje význam PK.

Vieme skutočne ponúknuť pacientovi personalizovanú liečbu?

MUDr. Peter Tamás, PhD., primár Hematologicko-transfuziologického oddelenia Nemocnice Svet zdravia z Rimavskej Soboty, rovnako potvrdil, že u hemofilikov jednoducho nestačí podanie FVIII paušálne podľa SPC, ale že je nutné každému z nich „ušiť liečbu na mieru“. Hoci to nemusí byť vždy úplne jednoduché, riešenie sa nájsť dá aj na Gemeri – ako sám konštatoval, v jednom z najzanedbanejších regiónov Slovenska. Následne to dokumentoval na kazuistike 36-ročného muža, ktorý okrem hemofílie A zdedil aj hudobný talent a stal sa klaviristom.

Do svojej starostlivosti tohto hemofilika MUDr. Tamás prevzal v roku 2016, pacient mal artropatiu pravého členku, pri hre na klavír pravidelne krvácal do prstov a bol bez inhibítora. Ako profylaxia bolo NHC odporúčané podávanie ľudského FVIII s ľudským von Willebrandovým faktorom v dávke 1 000 IU 3× týždenne. Reálne, podľa objednávok faktorov, však pacient dostával len 1 000 – 2 000 IU za týždeň, logicky u neho teda dochádzalo k častým krvácaniam. Po dohode so zdravotnou poisťovňou najprv došlo k navýšeniu dávkovania aspoň na odporúčaných 1 000 IU 3× týždenne, od roku 2017 bola pacientovi zmenená liečba na oktokog alfa a od roku 2019 na PK riadenú profylaxiu. Začal si aplikovať oktokog alfa v dávke 1 500 IU 3× za týždeň, cítil sa lepšie, naďalej sa však u neho objavovali krvácavé príhody najmenej raz za mesiac, najmä počas obdobia, kedy minimálna hladina FVIII klesla pod 3 %.

Podľa MUDr. Tamása bolo zjavné, že táto profylaxia nie je dostatočne účinná, aby zabránila všetkým krvácaniam. V roku 2020 bola preto pacientovi liečba zmenená na rurioktokog alfa pegol. Na základe individuálneho PK profilu bola vzhľadom na krvácavý fenotyp zvolená dávka 3 500 IU 2× za týždeň. Minimálna hladina FVIII dosiahla 3,5 % a pomerne dlhý čas mal pacient aktivitu FVIII nad 12 %, takže mohol napr. aj bezpečne športovať. S týmto profylaktickým režimom je pacient veľmi spokojný a je bez klinického krvácania.

Možnosti personalizovanej profylaxie – skúsenosti z Nitry

MUDr. Miroslav Šimek, PhD., z Hematologickej ambulancie FN v Nitre sa zameral prevažne na praktické aspekty profylaktickej liečby hemofílie. Má sa s ňou začať u každého pacienta s hemofíliou mladšieho ako tri roky, aby sa zabránilo neskorším muskuloskeletálnym komplikáciám z opakovaného krvácania do kĺbov a svalov.

MUDr. Šimek pripomenul, že napriek skorším obavám pravidelná substitučná liečba nezvyšuje u pacientov riziko vytvorenia inhibítorov, naopak ich znižuje až o 60 % (Gouw, et al., Blood 2007).

Rôzni pacienti vyžadujú rôzne minimálne hladiny FVIII aj na základe závažnosti a fenotypu svojho ochorenia, podľa stavu kĺbov a tiež podľa svojich aktivít a životného štýlu. MUDr. Šimek upozornil na existenciu konsenzu odborníkov (Collins, et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2010) ohľadom odporúčaní špecifických cieľových hodnôt FVIII pre rôzne typy pacientov a ich aktivít v závislosti od T_1/2 podávaného faktora. Hladina FVIII ≥ 1 % postačuje pre bežnú prácu či školu, 10 % pre cyklistiku, plávanie a chôdzu, 20 – 30 % pre bežné cvičenia a nekontaktné športy, 40 – 50 % pre rehabilitáciu a ľahký šport, 60 – 80 % pre intenzívnejší výkonnostný šport a hladina FVIII na úrovni 80 – 100 % je potrebná napr. pred veľkými plánovanými operáciami.

Modelová PK, jej simulácia a grafické zobrazenie umožňujú predpovedať, kedy sú hladiny FVIII najvyššie, a načasovať infúziu tak, aby si pacienti mohli naplánovať svoje aktivity a boli pri nich dostatočne chránení. Ako zdôraznil MUDr. Šimek, je to aj vhodný nástroj, ktorý pomáha nájsť zhodu medzi lekárom a pacientom, pokiaľ ide o dávkovací režim, a zvyšuje informovanosť chorých, čo posilňuje aj ich adherenciu k liečbe. Významným pomocníkom môže byť mobilná aplikácia, napr. myPKFiT, ktorá je populárna predovšetkým u tínedžerov a rodičov detí s hemofíliou. Nemusia sa báť, že dieťa zakrváca pri športovej aktivite, pretože jednoduchým pohľadom na displej mobilu vidí aktuálnu vypočítanú hladinu FVIII v reálnom čase.

Aj zle spolupracujúcich pacientov treba zabezpečiť – skúsenosti z Nových Zámkov

MUDr. Barbora Pokreis z Ústavu hematológie a laboratórnej medicíny FNsP v Nových Zámkoch pri predstavení svojho pracoviska uviedla, že ku koncu augusta 2022 dispenzarizovalo Hematologicko-transfuziologické oddelenie (HTO) Nové Zámky 11 pacientov s hemofíliou A, 7 s hemofíliou B, 19 s von Willebrandovou chorobou, 15 s vrodeným deficitom FVII a 1 pacienta s vrodeným deficitom FXI. Ďalších 334 pacientov bolo dispenzarizovaných pre iné poruchy koagulácie. MUDr. Pokreis zdôraznila, že aj keď niektorí pacienti s vrodenými poruchami hemokoagulácie profylaktickú liečbu odmietajú, snažia sa v HTO Nové Zámky postupovať s maximálnou predbežnou opatrnosťou a zaistiť aspoň to, aby mali doma vždy dostatočnú zásobu koagulačného faktora, ktorý by si mohli v prípade urgentnej situácie aplikovať.

V uplynulých mesiacoch navyše muselo HTO Nové Zámky prijať aj 7 pacientov z Ukrajiny – 2 s hemofíliou A s profylaktickou liečbou, 2 s hemofíliou B s profylaktickou liečbou a 3 pacientov s von Willebrandovou chorobou (1 s profylaktickou liečbou, 2 s liečbou on demand). Prichádzali spravidla bez dokumentácie, museli byť teda znovu vyšetrení, niektorí boli na cestu vybavení koagulačnými faktormi, iní nie. Dnes už z nich zostáva v starostlivosti HTO Nové Zámky na faktorovej liečbe iba jediný, ostatní sa buď vrátili do vlasti, alebo pokračovali ďalej do Západnej Európy. Keďže o svojich ďalších plánoch zdravotnícke zariadenie vopred neinformovali, zostala po nich pomerne veľká zásoba objednaných, ústavnou lekárňou dodaných, ale nevyužitých koagulačných faktorov.

Point-of-care ultrazvuk ako priateľ hematológov

Pozitívne skúsenosti s ultrazvukovým vyšetrovaním kĺbov u hemofilikov predstavila MUDr. Radomíra Hrdličková z Hemofilického centra komplexnej starostlivosti Kliniky hematoonkológie LF OU a FN v Ostrave. Veľmi zjednodušený protokol „point-of-care“ ultrazvuku – Haemophilia Early Arthropathy Detection with Ultrasound (HEAD US) – umožňuje posúdenie kĺbovej denzity, proliferácie synóvie či zmien chrupavky a subchondrálnej kosti, ako sú erózie alebo osteofyty. Nejde teda o klasický muskuloskeletálny ultrazvuk a nie sú hodnotené paraartikulárne štruktúry. Pomocou skórovacieho systému sa každý kĺb dá ohodnotiť až 8 bodmi v závislosti od aktivity ochorenia a záťaže osteochondrálneho postihnutia.

Ako uviedla MUDr. Hrdličková, excelentné skúsenosti s protokolom HEAD US majú na jej pracovisku u detí, adolescentov či mladých dospelých s ľahkou alebo stredne ťažkou hemofíliou, u ktorých sa môže skutočne hodnotiť a diagnostikovať „early arthropathy“. V porovnaní, u hemofilikov starších ako 30 rokov s ťažkou hemofíliou a na terciárnej profylaxii sa už nedá hovoriť o včasnej artropatii, lebo majú spravidla progresívny nález na kĺboch. Takmer u všetkých sa vyskytujú zmeny chrupavkového tkaniva, veľmi časté sú aj zmeny na subchondrálnej kosti. Protokol HEAD US je u nich preto vhodný najmä pre zhodnotenie kĺbovej denzity a proliferácie synóvie, to znamená aktivity hemofílie. Práve synovitída môže byť jedným z významných markerov aktívneho ochorenia a môže poukázať na možné „podliečenie“ hemofilika, ktoré treba riešiť.

Je teda zrejmé, že u pacientov s hemofíliou, najmä u tých mladých, sa rozhodne oplatí robiť ultrazvukové vyšetrenie kĺbov. Pomáha totiž lekárovi overiť, či sa môže spoľahnúť na svoje fyzikálne vyšetrenie aj na komplianciu pacienta.

Manažment veľkých ortopedických výkonov u hemofilikov

Na jednu z najkomplikovanejších oblastí starostlivosti o pacientov s hemofíliou upozornila MUDr. Denisa Jankovičová, PhD., z NHC a Kliniky hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UN v Bratislave, ktorá sa zaoberala manažmentom veľkých ortopedických operácií. S dostupnosťou koncentrátov koagulačných faktorov sa ortopedická operatíva rozšírila aj na elektívne výkony, medzi ktorými dominujú veľké rekonštrukčné operácie – totálne náhrady bedrových a kolenných kĺbov. Najdôležitejšou indikáciou je chronická bolesť, rýchlo sa rozvíjajúca flekčná kontraktúra a osová deviácia.

Plán substitučnej terapie pri ortopedických výkonoch u hemofilikov vychádza z medzinárodných usmernení (Hermans, et al., Haemophilia 2009; Rodriguez-Merchan, et al., World Journal of Orthopedics 2016). Odporúča sa, aby v čase operácie bola aktivita FVIII nad 80 – 100 %, v prvom týždni po výkone by nemala klesnúť pod 60 – 80 % a v druhom pod 30 – 40 %. Ako uviedla MUDr. Jankovičová, substitučná liečba môže byť aplikovaná bolusovo alebo ako kontinuálna infúzia. Obe metódy sú bezpečné a dosiahnuté minimálne hladiny FVIII sú porovnateľné, rovnako ako krvné straty alebo výskyt závažných krvácaní. Avšak pacienti na substitúcii kontinuálnou infúziou potrebujú významne menej krvných transfúzií a majú nižšiu spotrebu FVIII v pooperačnom období v porovnaní s tými, ktorí sú na bolusovej liečbe (Jankovičová, et al., Transfuze a hematologie dnes 2017).

Odporúčania na prevenciu tromboembólie po veľkých rekonštrukčných výkonoch nie sú stále jednoznačné. U pacientov s hemofíliou A by mala postačovať mechanická bandáž a včasná mobilizácia, u jedincov s hemofíliou B a von Willebrandovou chorobou je nutné monitorovať hladiny FVIII a individuálne zhodnotiť prídavné rizikové faktory, ako sú napr. vek, obezita, užívanie OC, trombofília alebo onkologické ochorenie. Po aplikácii koncentrátu koagulačného faktora je vhodné podať tromboprofylaxiu (Ozelo, et al., Thrombosis Research 2012; Rodriguez-Merchan, et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis 2014).

Liečba hemofílie pri syndróme SHAM

Záver hemofilického bloku patril MUDr. Márii Očovskej z hematologickej ambulancie Nemocnice Svet zdravia v Michalovciach, ktorá sa venovala optimalizácii liečby hemofílie u pacientov s veľmi zriedkavým, ale o to závažnejším syndrómom SHAM. Ide o spojenie dvoch diagnóz – ťažkej hemofílie A a moyamoya angiopatie. Tá predstavuje bilaterálne progresívne nezápalové stenookluzívne postihnutie mozgových tepien. V okolí zúžených či uzavretých artérií vzniká kompenzačná kolaterálna sieť, ktorej cievy sú jemné a náchylné na krvácanie, aneuryzmu a trombózu. Pri konvenčnej angiografii majú tieto kolaterály vzhľad „obláčiku dymu“ – z japonského moyamoya.

Moyamoya choroba predstavuje primárny idiopatický proces u geneticky predisponovaných jedincov s mutáciou chromozómu X, s ktorou sa spája takmer 300 ochorení, pričom 40 z nich je lokalizovaných do oblasti Xq28, ktorá je známa vysokou hustotou génov (Kolb-Kokocinski, et al., BMC Genomics 2006). Syndróm SHAM je spôsobený deléciou Xq28; tá zahŕňa aj gén F8, ktorý kóduje FVIII, a gén BRCC3, ktorý je považovaný za kauzálny pre moyamoya angiopatiu (Janczar, et al., Blood 2014). Klinický priebeh tejto angiopatie môže byť veľmi variabilný – od asymptomatického cez tranzitórne ischemické ataky až po CMP s trvalými neurologickými deficitmi; u detí môže viesť k vážnemu a trvalému poškodeniu mozgu. Kauzálna terapia pritom neexistuje, uprednostňované sú chirurgické bypassové techniky, ktoré dokážu zlepšiť cirkuláciu. Odporúčaná je aj antiagregácia, prípadne iná symptomatická liečba podľa klinického stavu chorého, rehabilitácia, psychoedukácia a genetické poradenstvo.

Manažment starostlivosti o hemofilika so syndrómom SHAM demonštrovala MUDr. Očovská na kazuistike chlapca, rok narodenia 2007, ktorý bol nakoniec úspešne liečený rurioktokogom alfa pegol.