Lp(a) je v móde, ale plným právom
Lipoproteín (a) – Lp(a) – sa v roku 1963, kedy bol objavený profesorom Bergom, ohrieval na výslní záujmu, pretože sa ukázalo, že je nezávislým rizikovým faktorom aterosklerózy. Postupne sa ale zistilo, že nie sú k dispozícii spôsoby, ako jeho koncentrácie farmakologicky ovplyvniť, a záujem o Lp(a) opadol. Teraz sú však na obzore nové možnosti skutočne účinnej intervencie, preto sa Lp(a) vracia do centra pozornosti a plní programy odborných konferencií. Inak tomu nebolo ani na októbrovom kongrese ESC v Amsterdame – záujem o prednášky o Lp(a) bol, okom pozorovateľa, mimoriadny.
Názov Lp(a) je odvodený od označenia „lipoproteín s antigennými vlastnosťami“. Skladá sa z apolipoproteínu (a) a LDL častice (apolipoproteínu B100). Koncentrácia Lp(a) v plazme sa pohybuje v rozmedzí od < 0,1 mg/dl do > 300 mg/dl (< 0,2 – 750 nmol/l) a podstatné je, že z viac než 90 percent ju určuje genetická variabilita v géne LPA. Polymorfizmus počtu repetícií v oblasti tzv. Kringle IV je zodpovedný za 30 – 70 percent variability koncentrácie Lp(a). Expresia nízkeho počtu (< 23) opakovaní K‑IV je charakterizovaná malými izoformami apolipoproteínu (a) a výrazne vyššou koncentráciou Lp(a), a tým aj vyšším rizikom aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO).
Najväčší „škaredák“ v parte
Podstatné je, že Lp(a) je kauzálny a nezávislý rizikový faktor KV ochorení. Má početné proaterogénne a prozápalové účinky, protrombotické účinky neboli zatiaľ in vivo preukázané. Hlavnú úlohu v prozápalovom a prokalcifikačnom účinku Lp(a) majú zrejme oxidované fosfolipidy (OxPL) prenášané časticami Lp(a) v plazme. Vie sa s istotou, že zvýšené koncentrácie Lp(a) sú asociované s ischemickou chorobou srdca, cievnou mozgovou príhodou, periférnou aterosklerózou, srdcovým zlyhaním, aortálnou stenózou a zlyhaním obličiek a vyššou KV a celkovou mortalitou (Kronenberg et al., Atherosclerosis 2023). Elevovaný Lp(a) nezvyšuje len riziko prvej KV príhody či revaskularizácie, ale aj jej rekurenciu (Zhang et al., J Clin Lipidol 2023; Yoon et al., JACC Cardiovasc Interv 2021). Zobrazovacie štúdie ukazujú, že elevácia Lp(a) negatívne ovplyvňuje taktiež fenotyp aterosklerotických plátov. Zvýšená hodnota Lp(a) je spojená s akcelerovanou progresiou plátov, ktoré sa stávajú vulnerabilnými, a to nezávisle na tradičných rizikových faktoroch (Kaiser et al., J Am Coll Cardiol 2022). Vyšetrenie optickou koherentnou tomografiou (OCT) ďalej ukázalo, že vplyvom vysokých hodnôt Lp(a) dochádza k zoslabovaniu fibróznej čiapočky non‑culprit plátov (Kato et al., Int J Cardiol Heart Vasc 2022). Profesor Erik Stroes z Academic Medical Centre v Amsterdame, Holandsko, tak Lp(a) označil za skutočne škaredého (nasty – angl.) brata LDL cholesterolu, ktorý už je sám o sebe titulovaný ako „zlý“.
Distribúcia hodnôt Lp(a) v populácii nekopíruje Gaussovu krivku. Copenhagen Study (Kamstrup et al., JAMA 2009) ukazuje, že asi 80 percent populácie má normálne hodnoty Lp(a) a cca 20 percent má hodnoty zvýšené. „Týka sa to približne každého piateho človeka, takže ide o relatívne častý výskyt. A platí, že čím vyššie sú koncentrácie Lp(a), tým vyššie je kardiovaskulárne riziko,“ uvádza doktorka Jaimini Cegla z Imperial College Healthcare NHS Trust v Londýne, Veľká Británia. O zhruba 30 percent vyššie KV riziko je spojené s hodnotami nad 66. percentilom a pri hodnotách nad 90. percentilom je riziko vyššie až o 50 percent. Európska kardiologická spoločnosť (ESC) považuje za rizikové hodnoty 50 mg/dl.
V odporúčaniach ESC je zakotvené, že všetci dospelí by mali mať aspoň raz za život zmerané hodnoty Lp(a). Pokiaľ majú hodnoty nad 180 mg/dl, je ich riziko považované za rovnako vysoké, ako je riziko osôb s familiárnou hypercholesterolémiou (FH), teda veľmi vysoké. „Pacienti s vysokými hodnotami Lp(a) by mali byť z pohľadu celoživotného kardiovaskulárneho rizika v každom prípade preklasifikovaní, inak u nich dôjde k významnému podhodnoteniu rizika,“ varovala doktorka Cegla a demonštrovala dôležitosť stanovenia koncentrácií Lp (a) na kazuistike 57-ročnej ženy. Tá mala v osobnej anamnéze fibromylagie, v roku 2022 podstúpila perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Žena bola nefajčiarka s krvným tlakom 132/79 mm Hg a normálnym indexom telesnej hmotnosti. Užíva lisinopril 10 mg, ASA/klopidogrel, metoprolol 50 mg, atorvastatín 20 mg. Jej laboratórne výsledky pri liečbe nie sú vôbec pozoruhodné: glykovaný hemoglobín (HbA1c) 28 mmol/mol, celkový cholesterol 4,8 mmol/l, HDL cholesterol 1,4 mmol/l, LDL cholesterol 2,5 mmol/l, triglyceridy 1,8 mmol/l, C-reaktívny proteín (CRP) 1 mg/l (pred liečbou bol celkový cholesterol 6,8 mmol/l, HDL cholesterol 1,4 mmol/l a LDL cholesterol 4,4 mmol/l, triglyceridy 2,1 mmol/l). Navzdory nie príliš dramatickým výsledkom musela žena už v relatívne mladom veku podstúpiť revaskularizáciu, alarmujúca bola aj jej rodinná anamnéza: otec mal infarkt myokardu v 59 rokoch a brat podstúpil revaskularizáciu na prahu šesťdesiatky. Bolo zrejmé, že sa niekde ukrýva ešte iná príčina akcelerovaného aterosklerotického procesu, preto boli pacientke zmerané koncentrácie Lp(a), ktoré sa ukázali byť extrémne zvýšené (355 nmol/l [145 mg/dl]), pričom podľa stanoviska Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS) z roku 2010 bola k spresneniu odhadu desaťročného rizika ASKVO stanovená hraničná hodnota Lp(a) 50 mg/dl (125 nmol/l).
„U pacientky bolo na začiatku stanovené celoživotné kardiovaskulárne riziko vo výške 14 percent, pokiaľ ale zoberieme do úvahy koncentrácie Lp(a), jej riziko vzrástlo na 40 percent,“ upozornila doktorka Cegla a dodala, že u pacientky tak došlo k premeškaniu príležitosti nasadiť agresívnejšiu farmakoterapiu. Jej celkové riziko totiž môže klesnúť až o polovicu, pokiaľ je hodnota LDL cholesterolu znížená aspoň o 1,2 mmol/l a krvný tlak o 10 mm Hg. Pri odhade rizika pacienta je dôležité vedieť, že koncentrácia Lp(a) 100 mg/dl (~ 250 nmol/l) približne zdvojnásobuje riziko ASKVO bez ohľadu na základné absolútne riziko. U jedincov s vyšším počiatočným rizikom je absolútne navýšenie rizika ASKVO vyššie (napr. z 20 na 40 percent) než u jedincov s nižším počiatočným rizikom (z 5 na 10 percent).
Komu a kedy merať Lp(a)?
Ako už bolo uvedené, podľa odporúčaní ESC pre management Lp(a) (Kronenberg et al., EHJ 2022) by koncentrácia Lp(a) mala byť u dospelých vyšetrená aspoň jedenkrát, ideálne pri stanovení prvého lipidového profilu, s cieľom identifikovať jedincov s vysokým KV rizikom. Okrem niekoľkých výnimiek, opakované meranie nevedie k vylepšeniu predikcie rizika. „V dôsledku toho, že hodnoty Lp(a) sú dané geneticky, vysoké hodnoty zostanú vysokými a nízke zasa nízkymi. Máme ale akési stredné pásmo pacientov, kde pozorujeme biologickú variabilitu v rozmedzí 10 – 20 percent. U nich by sme mali Lp(a) opakovane vyšetrovať, aby sme preverili efektivitu hypolipidemických stratégií,“ doplnila doktorka Cegla. U dospievajúcich sa meranie Lp(a) odporúča pri ischemickej mozgovej príhode v anamnéze alebo v prípade, že rodič má predčasné ASKVO bez iného identifikovateľného rizikového faktoru. Opakovanie vyšetrenia je v tejto situácii vhodné, pretože hodnoty sa môžu do dosiahnutí dospelosti zvyšovať. Pretože vysoký Lp(a) sa dedí v rodinách, je vyšetrenie u rodičov a súrodencov pacienta oprávnené, je možné voliť proces kaskádového screeningu, známy a osvedčený z testovania FH v rodinách.
Súčasné možnosti intervencie
Zatiaľ nie je k dispozícii žiadna schválená liečba znižujúca špecificky hodnoty Lp(a), preto sa odporúča u jedincov so zvýšenou koncentráciou Lp(a) časná a intenzívna liečba ostatných rizikových faktorov, teda redukcia hodnoty LDL cholesterolu, krvného tlaku, glykémie a úprava životného štýlu (pozri schému). Pokiaľ ide o už etablované hypolipidemiká, statíny hodnoty Lp(a) prakticky neovplyvňujú, rovnako ako ezetimib a fibráty. Asi najlepšie výsledky majú inhibítory PCSK9, ktoré hodnoty Lp(a) redukujú až o 26 percent (a platí, že v čím vyššom percentile sa pacient nachádza, tým väčšia redukcia hodnôt nastáva), alebo inklisiran, ktorý znižuje koncentráciu Lp(a) o zhruba 18 percent. Inhibítory PCSK9 však nie sú registrované na znižovanie koncentrácie Lp(a), profitovať z tohoto ich efektu teda môžu napr. pacienti, ktorí majú FH a zároveň aj zvýšenú koncentráciu Lp(a) – zvýšené hodnoty Lp(a) má 30 až 35 percent pacientov s FH. Najväčšieho efektu sa dosahuje pomocou LDL aferézy, bezprostredne po nej klesajú hodnoty Lp(a) až o 80 percent a dlhodobo potom asi o 35 percent.
Novou liekovou skupinou na poli terapie vysokých hodnôt Lp(a) je tzv. anti‑sense terapia (ASO – antisense oligonucletides), ktorá spôsobuje degradáciu mRNA pomocou RNázy. V klinických štúdiách úspešne napreduje pelacarsen, ktorý znižuje hodnoty Lp(a) o 70 – 90 percent a je vyvíjaný tak, aby mohol byť aplikovaný (subkutánne) len jedenkrát mesačne v dávke 80 mg. Ďalšou nádejnou skupinou sú siRNA (malé interferujúce RNA), ktorých zástupcom je olpasiran, nachádzajúci sa aktuálne v tretej fáze klinických štúdií. Aj on vedie, pri dobrej znášanlivosti, k zníženiu hodnôt Lp(a) až o 90 percent a zdá sa, že efekt pretrváva tri až šesť mesiacov od podania dávky. U obidvoch nových liečebných modalít je dôležité, že sú bezpečné a downregulácia expresie génu je dočasná a reverzibilná. O koľko je nutné hodnotu Lp(a) znížiť, aby sa prejavil priaznivý efekt, nie je zatiaľ jasné, no ukazuje sa, že je potrebné dosiahnuť veľké absolútne zníženie koncentrácie Lp(a), a to viac ako 50 – 100 mg/dl. Nevie sa však s istotou, o koľko je nutné znížiť hodnotu Lp(a), aby sa prínos prejavil klinicky.