Personalizovanú profylaxiu si zaslúži každý pacient s hemofíliou

„Správne nastavená profylaktická liečba umožňuje detským aj dospelým hemofilikom žiť normálny život bez toho, aby sa museli vyhýbať fyzickým aktivitám. Posúdenie farmakokinetiky podávaného koagulačného faktora nám pritom pomáha zohľadniť individuálne potreby, správanie a aktivity konkrétneho pacienta a umožňuje nám zvýšiť nákladovú efektivitu terapie. Dokážeme tak nájsť medicínsky aj ekonomicky ideálnu profylaxiu pre každého a maximálne ju využiť,“ uviedol doc. MUDr. Ján Blatný, Ph.D., primár Oddelenia detskej hematológie a biochémie Detskej nemocnice FN Brno vo svojej prednáške, ktorá bola v programe XIII. hemofilických dní v Bratislave súčasťou bloku, venovaného komplexnej starostlivosti o chorých s krvácavými chorobami, a ktorú podporila spoločnosť Takeda.

„Asi sa všetci zhodneme na tom, že profylaktická liečba je u pacientov s hemofíliou A považovaná za štandard. Jej primárnym cieľom vždy bola optimálna ochrana pred krvácaním – a to pravidelnou náhradou koagulačného faktora VIII za účelom udržania jeho minimálnej efektívnej koncentrácie,“ konštatoval úvodom doc. Blatný a pripomenul, že v sedemdesiatych rokoch minulého storočia s touto (vtedy inovatívnou myšlienkou, ktorá platí dodnes), prišla prof. Inga Mária Nilssonová zo Švédska. Všimla si totiž to, že výskyt krvácavých epizód u jedincov so stredne ťažkou a s ťažkou hemofíliou je značne rozdielny, hoci rozdiel v množstve FVIII je iba jedno percento. Viedlo ju to nakoniec k tomu, že bude vhodné udržiavať koncentrácie tohto faktora na minimálnej hodnote ≥ 1 percento. Prevencia krvácania ide pritom ruka v ruke s prevenciou kĺbového poškodenia a so zlepšením kvality života.

Cieliť na vyššie minimálne koncentrácie FVIII sa oplatí

V tejto súvislosti sa doc. Blatný zmienil o dátach z Českého národného hemofilického programu, z ktorých okrem iného vyplýva, že medián počtu krvácaní sa u detí i dospelých s ťažkou hemofíliou A oproti minulosti výrazne znížil a pohybuje na úrovni dvoch príhod za rok. „To je pekné číslo, za ktoré sa nemusíme hanbiť, ale je zrejmé, že napriek pokrokom v profylaxii dochádza u našich pacientov stále k občasným náhlym krvácaniam, a s tým úplne spokojní byť nemôžeme. Snažiť by sme sa mali o plnú kompenzáciu ochorení, preto je potrebné profylaktickú liečbu ďalej kultivovať,“ zdôraznil s tým, že dokonca aj v randomizovaných klinických štúdiách viac ako polovica pacientov na profylaxii nedosiahne nulovú ročnú mieru krvácania (ABR). Ako ďalej poznamenal, tradičné cieľové „trough levels“ FVIII v rozmedzí 1–3 percent sa v súčasnosti ukazujú byť nedostačujúce pre úplné zamedzenie občasným klinickým či subklinickým krvácaniam, to znamená, že nezabráni úplne ani rozvoju postihnutia kĺbov v priebehu života hemofilika (Oldenburg, Blood 2015). Prínosnejšie je teda navýšenie minimálnej koncentrácie FVIII na 3–5 percent, ako napokon odporúčajú aj príručky European Directorate for Quality of Medicines and Healthcare z roku 2020. „Táto hranica sa zrejme bude naďalej zvyšovať okrem iného vďaka tomu, že máme k dispozícii stále lepšiu substitučnú faktorovú liečbu, najmä prípravky s predĺženým polčasom pôsobenia, a výhľadovo aj terapiu nefaktorovú alebo génovú,“ uviedol doc. Blatný a dodal, že pri koncentráciách FVIII nad 15 percent dochádza k spontánnemu krvácaniu len veľmi zriedka.

Individualizácia profylaktickej liečby je kľúčová…

Čo sa týka efektivity profylaxie koncentrátmi FVIII, v priebehu času sa dávkovacia schéma určitým spôsobom štandardizovala, obdobne ako pri liečbe iných diagnóz. „Kým v kardiológii sa treba na jednotné dávkovanie spoliehať, pretože rozdiely vo farmakokinetike a farmakodynamike užívaných liekov nie sú u pacientov príliš veľké, v prípade hemofílie tomu tak bohužiaľ nie je. Štandardné faktorové prípravky sme si zvykli podávať v dávke okolo 25 – 40 IU/kg trikrát týždenne. Je však zrejmé, že časť hemofilikov môže byť efektívne liečená nižšími dávkami či menej častou aplikáciou substitučnej terapie a časť naopak bude potrebovať ideálnu profylaktickú dávku vyššiu, než je štandard založený na hmotnosti, všeobecných odporúčaniach a skúsenosti lekára. Dôvod je ten, že farmakokinetické parametre koncentrátov s obsahom FVIII sú interindividuálne veľmi odlišné a môžu dosiahnuť až extrémny rozdiel 200 percent. Práve preto je také dôležité profylaxiu personalizovať, pričom sme v situácii, keď si to môžeme dovoliť a vieme, prečo to máme robiť. Preukázateľne totiž môžeme tvrdiť, že pokiaľ upravíme liečbu podľa konkrétneho jedinca, mala by byť efektívnejšia a nemala by byť nákladnejšia. Skrátka a dobre, pre každého nášho chorého sme schopní nájsť to, čo je pre neho vhodné,“ naznačil s tým, že personalizácia profylaktickej terapie je jednou z ciest na dosiahnutie toho, aby hemofilici mohli mať aktívny život porovnateľný so zdravými rovesníkmi. Tak je podľa guidelines World Federation of Hemophilia (WFH) z roku 2020 novodefinovaný aj cieľ profylaxie. „Musíme si ale uvedomiť, že porovnateľný neznamená rovnaký. Človek s hemofíliou by asi nemal byť profesionálnym hokejistom, vojenským pilotom, alebo by nemal byť skateboardista či parkourista. Na druhej strane, ak svoje ochorenie bude akceptovať a ak bude mať liečbu nastavenú optimálne podľa svojho životného štýlu a bude ju dodržiavať, potom skutočne môže viesť život úplne porovnateľný s jeho rovesníkmi, ktorí ani nemusia vedieť, že má hemofíliu,“ komentoval doc. Blatný.

… pomôcť môže stanovenie farmakokinetického profilu

V ďalšej časti svojho vystúpenia sa podrobnejšie venoval individualizácii profylaktickej terapie pomocou rekombinantných prípravkov s obsahom FVIII, či už so štandardným (SHL), alebo s predĺženým (EHL) biologickým polčasom, ktoré sú teraz používané najčastejšie a nejaký čas pravdepodobne ešte najčastejšie používané budú. Profylaxia „šitá na mieru“ by však nemala zohľadňovať iba vek, hmotnosť a farmakokinetickú (PK) odpoveď konkrétneho jedinca, ale aj ďalšie parametre, ako sú genetika, frekvencia krvácania, stav kĺbov, adherencia, prístup pacienta, jeho fyzická aktivita a najmä jeho životná štýl a ciele. Pokiaľ ide o farmakokinetiku, kedy je sledovaná predovšetkým vrcholová a minimálna koncentrácia FVIII a plocha pod PK krivkou, ako doc. Blatný upozornil, vďaka týmto dátam môže lekár poskytnúť pacientovi zrozumiteľnú informáciu o tom, za ako dlho poklesne koncentrácia faktora v jeho organizme na kritické hodnoty a čo to znamená pre jeho každodenné činnosti. „Na základe PK analýzy môžeme okrem iného stanoviť maximálny interval, ktorý si možno dovoliť, aby liečba bola ešte účinná, tj napríklad aby koncentrácia FVIII bola u športujúceho hemofilika vyššia ako 12 percent bez toho, aby bolo potrebné obmedzovať jeho aktivity. Pacient tak získava oveľa lepšiu kontrolu nad svojou chorobou aj liečbou,“ uviedol.

Aplikácia myPKFiT výhodná pre pacientov aj lekárov

Na posúdenie farmakokinetiky u chorých s hemofíliou A bolo predtým odporúčané odobrať mnoho vzoriek krvi v priebehu dvoch až troch dní a odberom predchádzala nie celkom bezpečná „wash-out period“. Aktuálne však už aj odporúčania International Society on Thrombosis and Haemostasis zohľadňujú využitie populačných farmakokinetických modelov, ktoré sú založené na bayesovskom algoritme odhadu pravdepodobnosti, a ktoré dokážu predikovať podobu PK krivky iba pomocou dvoch krvných vzoriek. Takýchto nástrojov na hodnotenie farmakokinetiky existuje niekoľko – tým prvým a najdlhšie používaným je mobilná aplikácia myPKFiT, ktorá je validovaná pre manažment liečby liekmi Advate (oktokog alfa, tj rekombinantný ľudský koagulačný faktor VIII) a Adynovi (rurioktokog alfa pegol, tj pegylovaný rekomant) faktor VIII s predĺženým polčasom). Tento softvér, ktorý pracuje s informáciami o konkrétnom pacientovi, ako sú vek, hmotnosť, závažnosť ochorenia, dátum a čas infúzií a plazmatické koncentrácie FVIII z dvoch odberov krvi, dokáže vypočítať výslednú PK krivku a navrhnúť najlepšiu dávkovaciu schému koagulačného faktora. Hemofilik potom môže jednoducho sledovať svoju odhadovanú aktuálnu úroveň FVIII a tomu prispôsobiť svoj režim, zároveň môže zaznamenávať podané infúzie alebo výskyt krvácania a všetky informácie zdieľať so svojím ošetrujúcim lekárom. Dáta získané z myPKFiT možno použiť napríklad na zmeny v dávkovaní a frekvencii infúzií, teda aj na optimalizáciu terapie.

Snahou personalizovanej profylaxie podľa doc. Blatného rozhodne nie je zvyšovať spotrebu koncentrátu FVIII, ale „na maximum“ využiť dostupné liečebné možnosti či prostriedky. Zmienil sa pritom o randomizovanej klinickej štúdii PROPEL (Klamroth et al., Blood 2021), konkrétne o jednom z jej sekundárnych cieľov, teda spotrebe rurioktokogu alfa pegolu pri farmakokineticky riadenej profylaktickej liečbe. „Ukázalo sa, že cieľové minimálne koncentrácie FVIII 1–3 percentá dosiahli pri individualizovanej profylaxii viac ako tri štvrtiny pacientov s podobnou alebo nižšou spotrebou tohto koncentrátu, ako zodpovedá jeho štandardnému fixnému dávkovaniu, tj 40–50 IU/kg dvakrát týždenne,“ podotkol prednášajúci. V súvislosti s produktmi s predĺženým biologickým polčasom zároveň dodal, že z hľadiska účinnosti aj bezpečnosti sú minimálne non-inferiorní voči produktom so štandardným polčasom. Nakoniec aj guidelines WFH 2020 uvádzajú, že u pacientov s hemofíliou A alebo B neexistujú dôkazy o akýchkoľvek problémoch s klinickou bezpečnosťou, ktoré by mali viesť k preferencii niektorých mechanizmov účinku používaných na predĺženie polčasu koncentrátov koagulačných faktorov, či už ide o pegyláciu, Fc fúziu, alebo fúziu s albumínom.

Skúsenosti z brnianskej praxe

Na záver svojej prednášky doc. Blatný prezentoval už takmer desaťročné skúsenosti s personalizovanou profylaxiou u detských pacientov s ťažkou hemofíliou A alebo B, liečených faktorovou terapiou. „Naše praktické odporúčania vychádzajú z toho, že vyšetrenie farmakokinetiky musí byť ponúknuté všetkým deťom na profylaxiu po podaní päťdesiatich až sto expozičných dávok. Konečné rozhodnutie je ale samozrejme na rodičoch,“ vysvetlil s tým, že sa PK analýzu snaží vykonávať aj v iných prípadoch, pokiaľ to rodina požaduje. Vyšetrenia farmakokinetiky potom na jeho pracovisku opakujú každé dva až tri roky, pretože distribučný objem sa u dieťaťa mení s jeho rastom, a ďalej pri akejkoľvek zmene koncentrátu faktora, a to k preukázaniu non-inferiority novej medikácie. „Okrem výstupu pre lekárov poskytujeme aj zrozumiteľný výstup pre pacientov a ich rodičov,“ dodal a vzápätí upresnil, že hemofilik dostane preddefinovaný formulár, obsahujúci primárne farmakokinetické dáta, vrátane recovery a PK krivky (tieto údaje sú dané do korelácie s klinickým priebehom choroby a prípadnými krvácavými príhodami ), čas v hodinách od profylaktického podania faktora, kedy koncentrácia klesne pod 12, respektíve 3, respektíve 1 percento, informáciu o navrhnutej zmene liečebného postupu, ak je to nutné, a taktiež informačný text vysvetľujúci, ako s farmakokinetickými údajmi nakladať v každodennom živote. Pacient sa napríklad dozvie, že v čase, keď sa koncentrácia faktora pohybuje nad 12 percentami, môže vykonávať väčšinu aktivít, aj tých športových, v rovnakom rozsahu ako zdravý človek a že je chránený pred väčšinou traumatických krvácaní (čím kratšia doba od aplikácie uplynie, tým je riziko nižšie). Ďalej, že koncentrácia faktora v rozmedzí od 12 do 3 percent spravidla bráni spontánnym krvácavým epizódam, už však dostatočne nechráni pred krvácaniami traumatickými. To znamená, že v tomto časovom úseku je možné prevádzkovať bežné činnosti, rizikové ale nie. Pokiaľ nie je možné sa im vyhnúť, potom je vhodné po porade s ošetrujúcim lekárom pridať navyše dávku koncentrátu. A nakoniec, že pri poklese koncentrácie faktora pod jedno percento už hemofilik nie je profylaktickou terapiou nijako chránený a riziko krvácania vrátane spontánneho je u neho vysoké. Neskôr doc. Blatný zhrnul, že posúdenie farmakokinetiky FVIII je uskutočniteľné u každého jedinca s hemofíliou, pričom dodá sebadôveru tak lekárovi, ktorý vie, ako lieči, ako aj pacientovi, ktorý vie, ako je liečený. Zároveň pomôže zohľadniť potreby, správanie a životný štýl daného človeka, predísť závažným krvácaniam a zvýšiť nákladovú efektivitu profylaktickej liečby. „Dokážeme tak nájsť medicínsky aj ekonomicky ideálnu profylaxiu pre každého a maximálne ju využiť. Aj naši chorí by preto mali vedieť, že farmakokinetika nie je nič zložité, a pokiaľ si nie sú istí výsledkami PK analýzy, mali by vyžadovať zrozumiteľné vysvetlenie,“ uzavrel doc. Blatný.