„Studené“, „horúce“ a tie ďalšie – za čo všetko môžu fibroblasty asociované s nádorom?
Dve publikácie, ktorých spoločným menovateľom je výskum nádorového mikroprostredia a role, ktorú v ňom hrajú fibroblasty asociované s nádorom, publikovali v uplynulých troch mesiacoch v medzinárodných odborných časopisoch tímy tuzemských autorov. Boli medzi nimi zastúpené aj tie, ktoré sú súčasťou Národného ústavu pre výskum rakoviny (NÚVR).
Prvá publikácia bola venovaná štúdiu dlaždicobunkových karcinómov hlavy a krku, ktoré predstavujú klinicky aj biologicky rôznorodú skupinu zhubných nádorov. Ich patogenéza vychádza z inhibície tumor supresorových génov alebo nimi kódovaných tumor supresorových proteínov, najmä p53 a pRb. Ich inaktivácia umožňuje bunkám obísť kontrolné body bunkového cyklu, čo obvykle vedie k hromadeniu chýb alebo mutácií DNA, a nakoniec môžu tieto bunky prejsť malígnou transformáciou.
Z hľadiska patogenézy dlaždicobunkových karcinómov hlavy a krku je dôležitá prítomnosť, resp. neprítomnosť infekcie ľudskými papilomavírusmi (Human papillomavirus, HPV). V HPV pozitívnych nádoroch sú proteíny p53 a pRb inhibované vírusovými onkoproteínmi E6 a E7 a je upregulovaná produkcia proteínu p16, ktorý je imunohistochemickým markerom bežne používaným na detekciu HPV infekcie. Naopak v HPV negatívnych nádoroch je p53 inaktivovaný génovou mutáciou, zatiaľ čo pRb je inhibovaný cyklínom D1 alebo cyklínom D2 a komplexmi cyklín-dependentných kináz (CDK) 4-6. HPV negatívne nádory tiež často vykazujú deléciu génu CDKN2A, čo paradoxne koreluje so zníženou expresiou p16 a horšou prognózou v porovnaní s HPV pozitívnymi nádormi.
Čo bráni T lymfocytom infiltrovať nádor
V uplynulom desaťročí oblasť onkologickej liečby dramaticky zmenila imunoterapia, konkrétne inhibítory kontrolných bodov imunitnej odpovede, tzv. checkpoint inhibítory. Trvalé liečebné odpovede však s nimi dosahuje len časť pacientov v závislosti od imunologickej aktivity nádoru. Podľa priestorového rozloženia T buniek v solídnych nádoroch sú v súčasnej dobe uznávané tri ich odlišné imunitné fenotypy. Prvým sú tzv. imunitne „horúce“ nádory, ktoré sú hojne infiltrované T bunkami. Druhým typom sú „studené“ nádory s minimálnou prítomnosťou T buniek. A konečne sú tu nádory „imunitne vylúčené“, pre ktoré je charakteristická prítomnosť veľkého množstva imunitných buniek, najmä T lymfocytov, v okolí nádoru. Tieto bunky však nie sú schopné preniknúť priamo do nádoru a zostávajú uväznené v jeho podpornom tkanive, tzv. nádorovom stromate.
Autori z Kliniky otorinolaryngologickej 3. LF UK a FNKV, Anatomického ústavu 1. LF UK – výskumnej skupiny Nádorové mikroprostredie (súčasti NÚVR), Ústavu molekulárnej genetiky AV ČR – výskumnej skupiny Laboratórium genomiky a bioinformatiky (súčasti NÚVR) a Biotechnologického ústavu AV SR vo svojej práci vytlačenej v septembri v International Journal of Molecular Sciences uvádzajú, že o tom, či bude nádor imunitne „horúci“, „studený“, alebo „imunitne vylúčený“, nerozhodujú nádorové bunky samy o sebe. Podieľa sa na tom komplexné nádorové mikroprostredie – a v ňom predovšetkým fibroblasty asociované s nádorom (cancer-associated fibroblast, CAF). Práve ich pomer, fenotyp a priestorové rozloženie predpovedajú odpoveď na liečbu checkpoint inhibítormi.
CAF sa tiež významne podieľajú na prestavbe hmoty vyplňujúcej medzibunkové priestory, tzv. extracelulárny matrix; jej „tuhnutie“ bráni prieniku imunitných buniek do nádoru a súčasne uľahčuje inváziu a metastázovanie nádoru. Fibroblasty asociované s nádorom produkujú aj rastové faktory a ďalšie bielkoviny, ktoré stimulujú množenie a prežitie rakovinových buniek, podporujú tvorbu nových ciev a prispievajú k odolnosti nádoru voči liečbe.
Ktorý CAF je ktorý…
„Fibroblasty v nádorovom stromate sú podobne rozmanité ako samotné nádory. Produkujú molekuly medzibunkovej hmoty a širokú škálu biologicky aktívnych rastových faktorov, chemokínov a cytokínov," vysvetľuje MUDr. Lukáš Lacina z Anatomického ústavu 1. LF UK, výskumnej skupiny Nádorové mikroprostredie, a dodáva: „Vo väčšine prípadov nádorovo asociované fibroblasty rast nádoru podporujú. Zriedkavo ho však môžu naopak obmedzovať. Porozumieť ich povahe a rozpoznať ich v nádorovom tkanive je preto dôležité ako pre diagnostiku, tak pre vývoj cielených terapií.“
Bohužiaľ doteraz chýba molekulárny znak, ktorý by presné rozpoznanie rôznych typov fibroblastov asociovaných s nádorom umožnil. Zdá sa, že hojne využívaná detekcia bielkoviny α-hladkosvalového aktínu (αSMA) označuje iba jednu z hlavných podskupín týchto buniek – tzv. myofibroblasty.
Vedci z výskumnej skupiny Nádorové mikroprostredie, ktorá je súčasťou NÚVR a pôsobí pri Anatomickom ústave 1. LF UK, spoločne s kolegami z Ústavu molekulárnej genetiky AV SR a Ústavu patológie 1. LF UK a VFN v Prahe identifikovali nový proteín, ktorý by mohol pomôcť lepšie rozpoznávať bunky významne ovplyvňujúce správanie zhubných nádorov. Výsledky štúdie boli publikované v medzinárodnom časopise Histochemistry and Cell Biology.
Hlavný autor publikácie MUDr. et MDDr. Michal Španko uvádza: „Podrobnou analýzou génovej aktivity sme zistili, že fibroblasty z rôznych typov nádorov často exprimujú aj inú izoformu aktínu, tzv. γSMA, teda gama-hladkosvalový aktín, kódovaný génom ACTG2. Potvrdili sme, že sa γSMA vyskytuje aj v časti fibroblastov prítomných pri rôznych druhoch nádorov – napr. pri karcinómoch hlavy a krku, pankreasu či pri melanóme.“
… a čo to znamená pre možnosti liečby v budúcnosti
Ďalším významným zistením bolo, že prítomnosť γSMA môže súvisieť s tzv. epiteliálno-mezenchýmovým prechodom, čo je zásadný mechanizmus metastázovania nádoru. Analýzy ukázali, že fibroblasty obsahujúce γSMA majú aktivovaný nielen gén ACTG2, ale aj ďalšie gény typické pre epiteliálno-mezenchýmový prechod. Autori sa preto domnievajú, že aspoň časť týchto fibroblastov môže vznikať práve z buniek, ktoré týmto procesom prešli, a že by γSMA mohol byť aj novým ukazovateľom metastázovania nádoru.
„Ak sa potvrdí, že γSMA-pozitívne fibroblasty majú špecifickú úlohu v raste či metastázovaní nádorov, mohli by sa stať cieľom budúcich terapií, ktoré by ovplyvňovali práve nádorové mikroprostredie, nielen samotné nádorové bunky. Domnievame sa, že terapeutické ovplyvnenie celého nádorového ekosystému zvýši úspešnosť liečby pacienta,“ verí profesor MUDr. Karel Smetana, DrSc., vedúci výskumnej skupiny Nádorové mikroprostredie pri Anatomickom ústave 1. LF UK.
Zdroje:
- Vyhnánková S, Lacina L, Chovanec M, et al. Cold, Hot, and Lethal‑The Tumour Microenvironment and the Immunology of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Int J Mol Sci 2025;26:8844. doi: 10.3390/ijms26188844.
- Španko M, Pfeiferová L, Drobná Krejčí E, et al. Gamma smooth muscle actin as a new potential marker of cancer‑associated fibroblasts. Histochem Cell Biol 2025;163:93. doi: 10.1007/s00418‑025‑02419‑9.