Inovatívni päťnásobní agonisti: Nový prístup v liečbe obezity a diabetu

Vývoj unimolekulárnych päťnásobných agonistov otvára nové perspektívy na liečbu obezity a diabetu 2. typu. Predklinické štúdie ukazujú významné výhody oproti predchádzajúcim prístupom.

V posledných rokoch prešla metabolická medicína rýchlymi zmenami vďaka terapiám založeným na inkretínoch. Agonisti receptora GLP-1 (napríklad semaglutid) a duálni agonisti GLP-1/GIP (tirzepatid) sa ukázali ako obzvlášť účinní. Avšak obmedzenia týkajúce sa účinnosti, profilu nežiaducich účinkov a dlhodobého pôsobenia pretrvávajú. Hľadanie inovatívnych terapeutických prístupov, ktoré by riešili viac metabolických dráh súčasne, má preto vysoký klinický význam.

Zatiaľ čo mono a duálni agonisti sú už zavedení do klinickej praxe, tzv. polyagonisti sa stávajú stredom výskumu. Polyagonisti kombinujú niekoľko farmakologických mechanizmov účinkov v jednej molekule, a tým sľubujú synergický účinok so súčasným zníženým rizikom nežiaducich účinkov. Aktuálnym príkladom je päťnásobný agonista, ktorý bol prezentovaný na kongrese EASD v roku 2025.

Päťnásobný agonista – prípravok lanifibranor – kombinuje agonistickú aktivitu inkretínových receptorov GLP-1R a GIPR s aktiváciou všetkých troch izoforiem jadrových receptorov PPAR (α, δ, γ). Zatiaľ čo PPAR-γ podporuje diferenciáciu adipocytov a inzulínovú senzitivitu, PPAR-α sa primárne podieľa na oxidácii mastných kyselín v pečeni, srdci a svaloch. PPAR-δ podporuje využitie energie a metabolizmus glukózy v rôznych tkanivách.

„Inovatívny dizajn päťnásobného agonistu umožňuje cielené uvoľňovanie agonistu PPAR výhradne v bunkách exprimujúcich GLP-1 receptory alebo GIP raceptory. Po väzbe na receptory na bunkovom povrchu je molekula internalizovaná a agonista PPAR sa uvoľňuje v bunkovom jadre. účinky,“ vysvetľuje vedúci výskumu Dr. Daniela Liskiewicz (Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Nemecko, a German Center for Diabetes research (DZD), Munich, Germany)

Predklinické výsledky: Superiorita oproti predchádzajúcim prístupom

V myšiach modeloch (obezita vyvolaná diétou, geneticky podmienená inzulínová rezistencia) preukázal päťnásobný agonista významne väčšie zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, rovnako ako zlepšenie glukózovej homeostázy, v porovnaní so zavedenými mono a duálnymi agonistami. Účinky boli obzvlášť výrazné u modelov s nadmernou expresiou GIP receptora špecifickou pre obezitu a chýbali u myší bez inkretínových receptorov, čo zdôrazňuje špecifickosť receptora tohto prístupu.

V porovnaní s kombinovanou terapiou GLP-1: GIP a lanifibranorom vykazoval unimolekulárny päťnásobný agonista vynikajúcu účinnosť, pokiaľ ide o redukciu hmotnosti, úbytok tukovej hmoty a zlepšenie inzulínovej senzitivity. Ovplyvnenie glykémie siahalo nad rámec obyčajného úbytku hmotnosti a odrážalo priamy metabolický účinok.

Vzhľadom na to, že lanifibranor už preukázal priaznivý bezpečnostný profil vo fáze III klinických štúdií pre steatózu pečene spojené s metabolickou dysfunkciou (MASLD), sú predklinické výsledky tohto konjugátu obzvlášť sľubné.

Vývoj unimolekulárnych päťnásobných agonistov predstavuje dôležitý krok k cieleným, účinným a bezpečným metabolickým terapiám. Ak by sa ich nadradenosť potvrdila v klinických štúdiách, tieto látky by mohli stanoviť nové štandardy v liečbe obezity a diabetu 2. typu. Na určenie optimálneho výberu pacientov, dávkovania a dlhodobej účinnosti je nutný ďalší výskum.

Zdroje:

1. Liskiewicz D, et al. EASD 2025. Abstract, Vortrag und Pressemitteilung. European Association for the Studies of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 2025, Wien. Verfügbar unter: https://drive.google.com/file/d/1m-bnStBC1seap0JchzI5EUwD9NkoDWc1/view (Abgerufen: 05.01.2025)
2. diabinfo.de. Wie viele Menschen haben Diabetes? Faktencheck. Verfügbar unter: https://www.diabinfo.de/vorbeugen/diabetes/faktencheck/wie-viele-menschen-haben-diabetes.html (Abgerufen: 05.01.2025)
3. tagesschau.de. Weltweite Studie: Mehr als eine Milliarde Menschen leiden an Adipositas. Verfügbar unter: https://www.tagesschau.de/wissen/gesundheit/adipositas-uebergewicht-weltweit-100.html (Abgerufen: 05.01.2025)