Prečo je ženský mozog náchylnejší na roztrúsenú sklerózu

Ženy sú náchylnejšie na roztrúsenú sklerózu (RS) ako muži, s hláseným pomerom incidencie približne 3 : 1. Kdm6a je gén na chromozóme X, ktorý uniká inaktivácii X, čo vedie k vyššej expresii histondemetylázy KDM6A u žien v porovnaní s mužmi. Autori citovanej práce sa zamerali na roĺu Kdm6a v mikrogliách pri RS, pretože tento typ buniek hrá kľúčovú úlohu v neuropatológii RS. Kdm6a bol selektívne deletovaný z mikroglií u myší s experimentálnou autoimunitnou encefalomyelitídou (EAE), čo je zavedený model RS.

Delécia Kdm6a v mikrogliách zmiernila patologické zmeny, znížila expresiu markerov asociovaných s ochorením, zvýšila expresiu pokojových mikroglií a zvrátila ďalšie translatomické zmeny v tkanivách miechy samíc myší s EAE. Delécia Kdm6a v mikrogliách mala len veľmi malé účinky na EAE u samcov myší.

Liečivo na diabetes metformín, ktoré tiež blokuje aktivitu histondemetylázy KDM6A, zmiernilo EAE u samíc, ale nie u samcov, a normalizovalo translatomické profily v mikrogliách. Metóda CUT&RUN (Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease) a sekvenčná analýza mikrogliálnych jadier identifikovali gény viazané na KDM6A.

V kombinácii s translatomickou analýzou bola odhalená súvislosť medzi väzbou na proteín KDM6A a zmenami génovej expresie. Transkriptomická analýza ľudských mikroglií potvrdila vyššiu expresiu KDM6A u žien v porovnaní s mužmi a odhalila, že u žien s RS bolo dysregulovaných viac génov pre mikrogliu ako u mužov. Naše výsledky naznačujú, že gén KDM6A by mohol prispievať k rozdielom v náchylnosti k RS medzi pohlaviami.

Zdroj:

Itoh Y, et al. Deletion of the X-chromosomal gene Kdm6a in microglia of female mice ameliorates neuroinflammation and restores translatome profiles. Sci Transl Med 2025;17:eadq3401. DOI:10.1126/scitranslmed.adq3401