Je vírus Epsteina–Barrovej (EBV) terapeutickým cieľom u RS?

Na kongrese Controversies in Neurology (CONy 2025), ktorý sa konal v dňoch 20. — 22. marca 2025 v Prahe, bol jednou z veľmi sledovaných a diskutovaných tém vzťah infekcie vírusom Epsteina–Barrovej a roztrúsenej sklerózy (RS). Už v 19. pokračovaní tohto typu kongresu, ktorý je koncipovaný ako názorový duel dvoch významných neurologických osobností, sa stretli profesor Gavin Giovannoni (UK) a profesor Ron Milo (Izrael).

EBV je dobrým terapeutickým cieľom

„Existuje dostatok dôkazov, že infekcia EBV je spojená s vývojom RS,“ povedal profesor Giovannoni. V súčasnej dobe existujú dve hlavné konkurenčné teórie o tom, ako sa EBV podieľa na vzniku RS. Prvá hovorí o tom, že infekcia EBV B-lymfocytov spúšťa autoimunitný dej prostredníctvom molekulárneho mimikry, ktoré vedie k imunitnej reakcii proti vlastným antigénom. EBV nukleárny antigén-1 (EBNA-1) skrížene reaguje s antigénmi v centrálnom nervovom systéme (CNS), čo spôsobuje zápalové ložiskové zmeny (hit-and-run hypotéza). Druhou teóriou je, že EBV vedie k RS tým, že neustále prechádza svojimi latentnými a lytickými fázami, pôsobí patologické deje u RS. K tomu môže dôjsť priamou infekciou CNS, kontinuálnou stimuláciou autoreaktívnych T- a B-lymfocytov (driver hypotéza) alebo upreguláciou ďalších vírusov spojených s RS, napríklad ľudských endogénnych retrovírusov (HERV) alebo ľudského herpes vírusu 6 (HHV-6), ktoré následne spôsobujú poškodenie tkaniva. Zdá sa, že pre rozvoj RS je prítomnosť EBV nevyhnutná. Profesor Giovannoni však nazval kauzalitu EBV v RS „čiernou skrinkou“. Pre významnú úlohu EBV v RS by mohla svedčiť súvislosť aktivity RS s liekmi navodenou depléciou B-lymfocytov osídlených EBV.

Prebiehajúci výskum sa snaží objasniť, či EBV spôsobuje neurozápal prostredníctvom autoimunity, alebo antivírusovej imunity a či interakcia EBV s genetickou náchylnosťou jedinca k RS môže vysvetliť, prečo všadeprítomný vírus podporuje imunitnú dysfunkciu u vnímavých. Zatiaľ sú však výsledky nedostupné a prvé signály nejednoznačné.

Existujú kazuistické práce, ktoré naznačujú, že antiretrovírusové prípravky môžu redukovať aktivitu RS – navodzujú dlhodobú remisiu. Vykonané štúdie však nevykazujú konzistentné výsledky. Dáta z registrov (dánskeho a NHS) ukazujú, že pacienti s HIV majú o 65 – 70 % nižšie riziko RS. Tieto zistenia podporujú dáta aj z ďalších registrov, ktoré zatiaľ neboli publikované. Skúša sa aj anti-CD 19 CAR T-cell, ktorá vstupuje po onkológii a reumatológii aj do oblasti RS, zatiaľ s nie celkom jednoznačnými výsledkami.

Fínska štúdia ukazuje, že u všetkých pacientov s RS boli prítomné partikuly EBV v krčných uzlinách. Pediatrická štúdia z Kanady preukázala prítomnosť EBV v slinách pacientov s RS častejšie ako pri kontrolách. Ďalší kanadskí autori publikovali, že preukaz EBV pomocou PCR (polymerázová reťazová reakcia) tak v krvi, ako aj v likvore je častejší u pacientov s RS a vírusová nálož je u nich tiež vyššia.

„Preto si myslím, že potrebujeme liek, ktorý preniká do CNS, ale jeho dostatočná koncentrácia pretrvá aj v plazme. Osobne si myslím, že je nutné mať lieky, ktoré zabránia ako latentnej, tak lytickej fáze infekcie EBV, k čomu bude zrejme potrebná kombinovaná liečba. Na záver chcem pripomenúť čínske príslovie: „Najlepší čas na výsadbu stromu bol pred dvadsiatimi rokmi, druhý najlepší je teraz. Som presvedčený, že vývoj a štúdium nových antivirotík sa musia začať okamžite,“ uzavrel profesor Gavin Giovannoni.

EBV nie je vhodným terapeutickým cieľom u RS

„Dúfam, že raz budeme vedieť vyliečiť roztrúsenú sklerózu,“ povedal v úvode prezentácie profesor Ron Milo a pokračoval: „Napriek úzkemu spojeniu medzi EBV a RS a mnohým epidemiologickým a imunologickým dôkazom, ktoré naznačujú, že EBV môže byť príčinou, alebo aspoň hybnou silou aktivity a progresie, nemôžeme túto súvislosť považovať za kauzalitu.“

EVB infikuje väčšinu svetovej populácie, zatiaľ čo prevalencia RS je oveľa nižšia. Dlhá doba medzi primárnou infekciou EBV a nástupom symptómov svedčí aj proti kauzalite. Navyše existujú prípady EBV negatívnych pacientov s RS. Medzi pediatrickými pacientmi je viac ako 15 % detí s RS EVB-negatívnych.

Počet B-lymfocytov infikovaných EBV je po primoinfekcii veľmi nízky, pohybuje sa medzi 1 – 50 na milión buniek. Podľa publikácie Berta 't Harta (2024) je centrálna patogénna úloha EBV infekcie pri iniciácii a pretrvávaní RS nepopierateľná, ale neúplne pochopená; 't Hart predpokladá, že patogénny proces v CNS nie je riadený samotným EBV alebo imunitnými reakciami proti vírusu, ale v CNS usadenými „homingovými“ T-lymfocytmi, ktoré získali patogénne vlastnosti od EBV infikovaných B-lymfocytov na periférii. Pravdepodobne počas fázy primárnej infekcie a krátko po nej uniknú B-lymfocyty infikované EBV kontrole na perifériu, najmä u nositeľov rizikovej alely HLA-DRB1*1501. V dôsledku patogénneho vplyvu EBV sa vyhnú apoptóze a stále proliferujú, takže fungujú ako silné pamäťové antigén prezentujúce bunky na podporu CD4+ T-lymfocytov, ktoré narúšajú hematoencefalickú bariéru. Následne patogénne B- a T-lymfocyty postupne vstupujú do CNS a hromadia sa v ňom, aby bez ohľadu na výskyt relapsu a reaktivitu EBV vyvolali patológiu RS.

Ďalšia hypotéza považuje za hlavný mechanizmus molekulárne mimikry, ktorým EBV spôsobuje RS. Titre protilátok proti EBV u pacientov s RS sú však rôzne vyššie a neboli nájdené zvýšené titre protilátok proti ďalším peptidom spojeným s EBV, ako sú GlialCAM (adhézne molekuly gliálnych buniek centrálneho nervového systému) alebo CRYAB (α-crystallin B chain). Mnohé z týchto autoreaktívnych antigénov sú intracelulárne, exprimované mimo CNS a majú sekvenčnú homológiu s inými nepríbuznými vírusmi. Hodnoty protilátok proti EBNA-1 sú skutočne vyššie u ľudí s RS, avšak ich prítomnosť nebola spojená s aktivitou ochorenia. Protilátky proti iným antigénom, ktoré boli navrhnuté ako cieľ molekulárneho mimikry, ako je CRYAB, anoctamín, myelínový bázický proteín, sa neuplatňujú u RS. Protilátky proti patogénnym molekulárnym mimikry, ktoré boli pozorované napríklad pri Guillainovom–Barrého syndróme, neboli preukázané u pacientov s RS. Široká škála typov zmenených odpovedí T-lymfocytov na EBV u RS svedčí proti jedinému molekulárnemu mimikry, ktoré môže ovplyvňovať RS.

V liečbe RS sa skúšali rôzne antivirotiká (aciclovir, valaciclovir, raltegravir, GNbAC1), ale ich použitie neviedlo k redukcii aktivity a progresie RS. O štúdiách prebiehajúcich v súčasnosti nie sú informácie dostupné.

Experimentálna látka ATA188 je alogénna EBV špecifická T-lymfocytárna terapia, ktorá je zameraná na EBNA-1, LMP 1 a LMP 2 (latent membrane proteín 1 a 2), teda na tri hlavné proteíny EBV. ATA188 cieli na B-lymfocyty infikované EBV. Bola skúmaná v klinickej štúdii fázy II u pacientov s neaktívnou primárne a sekundárne progresívnou RS. V štúdii dosiahlo 16 % pacientov na placebe zlepšenie v porovnaní so 6 % v liečenej skupine. Toto zistenie vedie k názoru, že EBV nie je u RS terapeutickým cieľom. „Zlyhanie ATA 188 je v kontraste s úspechom u veľmi podobných alogénnych pre EBV špecifických terapií zameraných na lymfocyty, ktoré fungujú u pacientov s lymfoproliferatívnymi poruchami a lymfómami spojenými s EBV,“ komentoval profesor Milo.

Napriek mnohým rokom testov a experimentov existuje jedna štúdia fázy II, v ktorej vakcína znížila výskyt infekčnej mononukleózy o 78 %, ale nezabránila infekcii EBV. Existujú značné problémy pri vývoji vakcín proti EBV – zložitosť vírusu, duálny tropismus (B-lymfocyty a epiteliálne bunky) a expresie rôznych proteínov počas latentnej a lytickej fázy. Je ťažké zvoliť správny antigén, proti ktorému by malo byť očkovanie cielené. Zatiaľ nie je jasné, ktoré imunitné reakcie chránia proti EBV. V neposlednom rade je nutné zvážiť aj bezpečnostné riziko. Ďalšou výzvou je voľba cieľovej populácie a design štúdií. Pre EBV infekciu nie je k dispozícii adekvátny zvierací model.

V súhrne:

• EBV môže byť dôležitým faktorom v RS, ale presná rola v patogenéze zostáva neznáma. Teórie o etiologickej a patogénnej úlohe EBV v RS nie sú plne podporené, a niekedy sú dokonca v rozpore s dôkazmi.
• Stále chýbajú robustné translačné dáta vymedzujúce jasný mechanizmus, ktorým by EBV mohol interagovať s genetickými a environmentálnymi faktormi a spôsobiť RS.
• Anti-EBV terapie a vakcíny zatiaľ zlyhali.
• Dôkazy poukazujú na zložitosť problematiky a naznačujú, že ďalšie faktory alebo zložitejšie mechanizmy môžu byť zapojené do rozvoja RS okrem samotnej infekcie EBV.

„Preto neverím, že je EBV aspoň v súčasnosti cieľom terapie pri diagnostikovanej roztrúsenej skleróze,“ ukončil prezentáciu profesor Milo.

Zdroj: Controversies in Neurology 2025