Karcinóm žalúdka v klinickom kontexte liečby inhibítormi protónovej pumpy

Inhibítory protónovej pumpy (PPI) patria medzi najčastejšie predpisované lieky v západnom svete. Primárnou indikáciou je gastroezofageálna refluxná choroba (GERD), ktorá s prevalenciou približne 15 – 20 % patrí k najčastejším chronickým ochoreniam v dospelosti. V dôsledku toho sa často používa dlhodobá, niekedy trvalá, supresia acidity. Od zavedenia PPI existujú obavy, že chronická supresia tvorby žalúdočnej kyseliny prostredníctvom hypergastrinémie by mohla podporovať proliferatívne zmeny v žalúdočnej sliznici a dlhodobo zvyšovať riziko rakoviny.

Význam korekcie súvislosti liečby PPI so vznikom karcinómu žalúdka

Karcinóm žalúdka zostáva jedným z najčastejších malígnych ochorení na svete a je spojený s vysokou úmrtnosťou. Adenokarcinómy tvoria prevažnú väčšinu prípadov, pričom etiológia silne závisí od lokalizácie nádoru. Zatiaľ čo Helicobacter pylori je najdôležitejším rizikovým faktorom pre nekardiálnu rakovinu žalúdka, refluxná choroba zohráva ústrednú úlohu u adenokarcinómov kardie – čo je presne stav, pre ktorý sa PPI primárne používajú.

Táto úzka väzba medzi indikáciou a potenciálnym koncovým bodom komplikuje posúdenie možných dlhodobých rizík a v minulosti viedla k protichodným výsledkom štúdií, ktoré sa často vyznačovali skreslením protopatie (skreslenie v dôsledku skorých symptómov ochorenia), nedostatočnou úpravou na H. pylori a nekonzistentnými klasifikáciami prípadov.

Vzhľadom na to sa súčasná medzinárodná registrová štúdia zamerala na prehodnotenie súvislosti medzi dlhodobým užívaním PPI a rizikom adenokarcinómu žalúdka a zároveň dôsledne vylúčila metodologické skreslenie. Metaanalýzy niekedy uvádzali zvýšený výskyt karcinómu žalúdka u užívateľov PPI, ale metodologické obmedzenia zabránili kauzálnym záverom.

Nepreukázaný mechanizmus PPI

Výsledná dlhodobá debata o potenciálnych onkologických rizikách terapie PPI je primárne založená na biologicky pravdepodobnom, ale doposiaľ definitívne nepreukázanom mechanizme. Inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny vedie ku kompenzačnej hypergastrinémii so zvýšenými koncentráciami gastrínu v sére. Gastrín stimuluje enterochromafínne bunky a parietálne bunky žalúdočnej sliznice a môže podporovať proliferatívne zmeny. Z toho bola odvodená hypotéza, že chronická expozícia PPI by mohla dlhodobo prispievať k rozvoju karcinómu. Napriek početným štúdiám však zostáva nejasné, či je tento mechanizmus skutočne klinicky relevantný u ľudí.

Korekcia nepresných predpokladov

Súčasná nadnárodná populačná registrová prípadová kontrolná štúdia z Dánska, Fínska, Islandu, Nórska a Švédska sa konkrétne zaoberá kľúčovými metodologickými slabinami predchádzajúcich štúdií. Aby sa zabránilo skresleniu z dôvodu protopatie, bola expozícia PPI v dvanástich mesiacoch pred indexovým dátumom (t. j. pred diagnózou karcinómu) dôsledne vylúčená. Analýza sa ďalej zamerala výhradne na nekardiálne adenokarcinómy žalúdka, aby sa zabránilo skresleniu v dôsledku gastroezofageálnej refluxnej choroby ako primárnej indikácie na liečbu PPI.

Skutočná dlhodobá expozícia bola striktne definovaná ako kumulatívna doba užívania dlhšia ako jeden rok počas piatich rokov predchádzajúcich indexovému dátumu. Okrem toho bola vykonaná komplexná úprava o premennej spojenej s Helicobacter pylori a ďalšie relevantné mätúce faktory. Dlhodobé užívanie antagonistov histamínu-2 receptora (antagonistov H₂), ktorí sa používajú na porovnateľné indikácie, ale nie sú spojení so zvýšeným rizikom karcinómu žalúdka, slúžilo ako kontrola.

Dizajn štúdie a zdroje dát: robustné registre, presné prepojenie

Severská štúdia nádorov žalúdka a pažeráka (NordGETS) využila komplexné registre populácie, rakoviny, liekov, pacientov a príčin úmrtí z piatich krajín, pričom obdobie štúdie sa pohybovalo od roku 1994 do roku 2020, v závislosti od dostupnosti registrov liekov. Štúdia zahŕňala 17 232 prípadov nekardiálneho adenokarcinómu žalúdka a 172 297 kontrolných osôb zodpovedajúcich podľa veku, pohlavia, kalendárneho roka a krajiny, s desiatimi zodpovedajúcimi kontrolami pre každý prípad. Expozícia bola definovaná ako dlhodobé používanie PPI v piatich rokoch pred dátumom indexu, s výnimkou posledných 12 mesiacov. Medzi kovariáty patrili eradikácia H. pylori a peptický vred (každý ≥ 12 mesiacov pred indexovým dátumom), ochorenia súvisiace s fajčením a alkoholom, obezita alebo diabetes 2. typu a potenciálne ochranné dlhodobo užívané lieky, ako sú metformín, NSAID a statíny.

Kľúčový nález po rozsiahlej úprave: žiadne zvýšené riziko pri dlhodobom užívaní inhibítorov protónovej pumpy (PPI)

V multivariačnej podmienenej logistickej regresii dlhodobé užívanie PPI nezvýšilo riziko vzniku nekardiálnych adenokarcinómov. Upravený pomer šancí (aOR) bol 1,01 (95 % CI: 0,96 – 1,07). Dlhodobo používané H₂ blokátory vykazovali podobné výsledky (aOR 1,03; 0,86 – 1,23). Zahrnutie H₂ antagonistov ako komparátora na overenie výsledkov zvýšilo validitu štúdie. Počiatočný zvýšený neupravený efekt (PPI: OR 1,16) po úprave zmizol, najmä u premenných súvisiacich s H. pylori.

Prečo boli predchádzajúce signály nadhodnotené

Predchádzajúce systematické prehľady dostupných epidemiologických dôkazov z rokov 2006 až 2023, zahŕňajúce 33 pôvodných štúdií, 21 metaanalýz a 3 zastrešujúce analýzy, konzistentne preukazovali súvislosť medzi užívaním PPI a zvýšeným rizikom karcinómu žalúdka. V 20 z 21 metaanalýz sa súhrnné relatívne riziká pohybovali medzi 1,3 a 2,9.

Aby autori vysvetlili tieto protichodné dáta z literatúry, vykonali cielené analýzy skreslenia. Aj skrátenie doby vylúčenia pred indexovým dátumom z dvanástich na šesť mesiacov viedlo k zdanlivo zvýšenému riziku, čo naznačuje skreslenie protopatií, pretože skoré symptómy súvisiace s nádorom môžu spustiť liečbu PPI, a byť tak falošne pripísané kauzálnej expozícii.

Ďalším kľúčovým potenciálom skreslenia bola dĺžka liečby. Zatiaľ čo jasne definované dlhodobé užívanie PPI nepreukázalo žiadne zvýšené riziko, krátkodobé užívanie bolo spojené so zvýšeným pomerom šancí. Porovnateľný účinok s antagonistami histamínu-2 argumentuje proti karcinogénnemu účinku špecifickému pre danú látku a pre tzv. mätúcu indikáciu, napríklad v kontexte vredovej choroby spojenej s Helicobacter pylori.

Zahrnutie adenokarcinómov kardie a vynechanie úpravy na infekciu H. pylori a peptický vred tiež viedlo k nadhodnoteniu rizika. Celkovo analýzy ukazujú, že niekoľko metodologických skreslení v kombinácii môže generovať pozitívny signál rizika.

Zaradenie do dôkaznej súvislosti

Výsledky sú v súlade s nedostatkom mechanistických dôkazov o prekanceróznej atrofii žalúdočnej sliznice vyvolanej PPI; skôr v ľudských štúdiách prevládajú reverzibilné zmeny súvisiace s hypergastrinémiou (napr. polypy fundusu) bez jasnej cesty k malignite.

Klinické dôsledky: Posúdenie pomeru prínosu a rizika

U pacientov s jasnou indikáciou pre dlhodobú terapiu PPI, ako je napríklad erozívna refluxná ezofagitída alebo profylaktické indikácie pri vysoko rizikovej medikácii, táto štúdia argumentuje proti relevantnému dodatočnému riziku vzniku nekardiálneho adenokarcinómu žalúdka. Avšak známe dlhodobé neonkologické riziká, ako sú hnačka spojená s C. difficile, osteoporóza, nerovnováha vitamínov a elektrolytov, zostávajú platné, rovnako ako všeobecné odporúčanie pravidelne kontrolovať indikáciu, dávku a trvanie terapie.

Výhľad: Potreby výskumu a ich dôsledky pre zdravotnú starostlivosť

Riziká špecifických podskupín pacientov zostávajú nejasné, napr. u výraznej hypergastrinémie, dlhodobej terapie vysokými dávkami PPI alebo komorbidity, rovnako ako interakcia medzi PPI statusom H. pylori a biológiou žalúdočnej sliznice, po veľmi dlhú dobu. Analýzy založené na registroch s podrobnými profilmi dávkovania v čase, prospektívne kohorty so sérologicky stanoveným statusom Helicobacter pylori a štandardizované endoskopické nálezy by mohli v týchto oblastiach poskytnúť ďalšie objasnenie.

Z praktického hľadiska však táto štúdia poskytuje dôležité zistenia: Za prísneho vylúčenia skreslenia sa pri dlhodobom užívaní PPI neprejavuje žiadne ďalšie onkologické riziko nekardiálnych adenokarcinómov.

Zdroje:

1. Steffen Manz S. Gelbe Liste 02. 04. 2026.
2. Duru O, Santoni G, Holmberg D, et al. Long term use of proton pump inhibitors and risk of stomach cancer: population based case-control study in five Nordic countries. BMJ 2026;392:e086384. DOI:10.1136/bmj-2025-086384.
3. Brusselaers N, (Khodir) Kamal H, Graham D, et al. Proton pump inhibitors and the risk of gastric cancer: a systematic review, evidence synthesis and life course epidemiology perspective. BMJ Open Gastroenterol 2025;12:e001719. DOI:10.1136/bmjgast-2024-001719.