Objav nového obalového proteínu SRV2 pre efektívnu produkciu imunitných buniek CAR

Kórejský výskumný tím vyvinul novú technológiu vírusových vektorov, ktorá významne zlepšuje efektivitu produkcie bunkových a génových terapií novej generácie, známych ako CAR imunitné bunkové terapie (CAR-T, CAR-NK), ktoré sú navrhnuté tak, aby rozpoznávali a ničili nádorové bunky.

Dr. Chi Hoon Park a jeho výskumný tím z Kórejského výskumného inštitútu chemických technológií objavili nový obalový proteín odvodený z opičieho retrovírusu typu 2 (SRV2). Novo identifikovaný obalový proteín SRV2 preukázal vynikajúce vlastnosti v porovnaní so široko používaným obalovým proteínom RD114 odvodeným z mačacieho endogénneho retrovírusu, čo zdôrazňuje jeho potenciál pre budúcu veľkovýrobu CAR imunitných bunkových terapií.

CAR imunitné bunkové terapie sú bunkové a génové terapie novej generácie vyrábané genetickým inžinierstvom imunitných buniek pacienta, ako sú T lymfocyty alebo NK bunky, aby účinnejšie rozpoznávali a napádali nádorové bunky. Hoci tieto terapie preukázali pozoruhodnú klinickú účinnosť, ich výrobný proces zostáva zložitý a nákladný.

Kľúčovým krokom pri výrobe CAR imunitných buniek je produkcia vírusových vektorov, ktoré do imunitných buniek doručujú terapeutické gény. Tieto vírusové vektory sú navrhnuté tak, aby boli zbavené funkcií spôsobujúcich ochorenie, pričom si zachovávajú schopnosť prenášať gény. Medzi ich zložkami zohrávajú mimoriadne dôležitú úlohu obalové proteíny vírusu, ktoré rozpoznávajú receptory na imunitných bunkách a sprostredkúvajú prenos génov.

Doteraz slúžil obalový proteín RD114 ako štandardný pseudotypizačný obal pre retrovírusové vektory používané pri výrobe buniek CAR-T a CAR-NK, zatiaľ čo glykoproteín vírusu vezikulárnej stomatitídy (VSV-G) sa široko používal v systémoch lentivírusových vektorov.

S cieľom identifikovať účinnejšiu alternatívu výskumný tím skúmal rôzne vírusové druhy a zameral sa na obalový glykoproteín opičieho retrovírusu typu 2 (SRV2). Vedci zistili, že obalový proteín SRV2 má štruktúru vysoko kompatibilnú s receptorom ASCT2, neutrálnym transportérom aminokyselín hojne exprimovaným na povrchu T lymfocytov a NK buniek. Táto kompatibilita umožňuje efektívnejšiu génovú transdukciu do imunitných buniek.

Experimentálne výsledky ukázali, že retrovírusové vektory pseudotypizované proteínom SRV2 dosiahli podstatne vyššie vírusové titre než vektory založené na RD114 a vykazovali vynikajúcu účinnosť génovej transdukcie v T lymfocytoch aj NK bunkách. Bunky CAR-T vytvorené pomocou vektorov SRV2 vykazovali približne o 20 až 25 % vyššiu expresiu CAR než bunky produkované konvenčnými metódami.

V štúdiách na zvieratách sa u neliečených myší nádory vyvinuli približne do desiatich dní a všetky zvieratá uhynuli do 46. dňa. Myši liečené konvenčnými bunkami CAR-T na báze RD114 vykazovali spomalený rast nádoru, avšak iba dve zo štyroch zvierat zostali počas celej štúdie bez nádoru. Naproti tomu u myší liečených bunkami CAR-T na báze SRV2 sa nádory vyvinuli iba u jedného zo štyroch zvierat, zatiaľ čo zvyšné tri myši zostali počas celého experimentu bez nádoru, čo preukazuje vynikajúcu protinádorovú aktivitu.

Výskumný tím dokončil optimalizáciu výrobného procesu vektora založeného na SRV2 vrátane pomerov plazmidov a výrobných protokolov a plánuje pokračovať v nadväzujúcich štúdiách smerujúcich k veľkovýrobe a komercializácii.

Zdroje:

• Newswise
• Jeun M, Kim Y, Lee HK, et al. Discovery of a novel envelope protein derived from simian retrovirus 2 for pseudotyping retroviral vectors used for production of CAR immune cells. Nat Commun 2026;17:5643. https://doi.org/10.1038/s41467-026-72024-4