Metachromatická leukodystrofia – prvé skúsenosti s génovou terapiou (nielen) na Slovensku
Jednou z tém kongresu European Pediatric Neurologic Society (EPNS), ktorý sa konal koncom júna v Prahe, bola génová terapia detí s veľmi vzácnym genetickým ochorením – metachromatickou leukodystrofiou. Účastníci stretnutia sa mohli presvedčiť o tom, že dobre fungujúca cezhraničná spolupráca je jedným z kľúčových prvkov úspešného manažmentu tejto choroby, a že včasná diagnostika a liečba môže zlepšiť osud malých pacientov a ich rodín.
Ako úvodom pripomenula doc. MUDr. Miriam Kolníková, PhD., prednostka Kliniky detskej neurológie LF UK a Národného ústavu detských chorôb v Bratislave, metachromatická leukodysrofia (MLD) je autozomálne recesívna dedičná lyzozomálna porucha, ktorej incidencia sa pohybuje medzi 1 : 40 000 až 1 : 170 000, a ktorá spôsobuje deficit arylsulfatázy A (ARSA), enzýmu štiepiaceho sulfatidy. V dôsledku toho dochádza k akumulácii sulfatidov v lyzozómoch buniek tvoriacich myelín v centrálnom aj periférnom nervovom systéme a v menšej miere aj v lyzozómoch buniek iných orgánov. To sa prejavuje progresívnou demyelinizáciou s veľkou variabilitou klinického nástupu a závažnosti ochorenia. Pacienti sú vystavení zhoršujúcej sa motorike, ochabovaniu svalov, poruchám vnímania a ďalších kognitívnych funkcií alebo záchvatom. Bežný je oneskorený vývoj, postupná strata schopnosti chodiť a celková neobratnosť, problémy s vyjadrovaním, kreslením alebo písaním. „V niektorých prípadoch sa môže ako prvé známky MLD prejaviť ochorenie žlčníka – cholecystolitiáza, zhrubnutie steny, polypy či papilomatóza,“ dodala M. Kolníková s tým, že medzi ďalšie symptómy patrí napr. akútny paralytický strabizmus (v dôsledku poškodenia hlavových nervov).
V závislosti od veku pri nástupe a progresii ochorenia môže byť MLD klasifikovaná ako neskorá infantilná (≤ 30 mesiacov veku), včasná juvenilná (> 30 mesiacov až 6 rokov veku), neskorá juvenilná (7 až 16 rokov veku) a dospelá (> 16 rokov veku). Doc. Kolníková o.i. zdôraznila dôležitosť včasného rozpoznania klinických príznakov, v prípade podozrenia na MLD treba indikovať biochemické vyšetrenie a genetické testy. Zobrazenie magnetickou rezonanciou, ktoré môže preukázať poškodenie bielej hmoty (alebo leukodystrofiu) a naznačovať rozvoj MLD, je doplnkovým vyšetrením. „Zvyčajne sa najprv robia krvné testy pre zistenie koncentrácie enzýmu ARSA, potom nasleduje test moču na potvrdenie prítomnosti sulfatidov. Genetická analýza mutácie génu kódujúceho ARSA potom slúži pre konečné potvrdenie diagnózy MLD,“ konštatovala M. Kolníková.
Liečba, ktorá patrí do kvalifikovaných centier
V roku 2020 schválila European Medicines Agency použitie génovej terapie pomocou atidarsagenu autotemcelu (Libmeldy) v liečbe MLD, charakterizovanej bialelickými mutáciami v géne pre ARSA, a to u detí s neskorou infantilnou, respektíve včasnou juvenilnou formou bez klinických prejavov choroby, alebo u detí s včasnou juvenilnou formou a včasnými klinickými prejavmi, ktoré sú stále schopné samostatnej chôdze a doposiaľ u nich nedošlo k poklesu kognitívnych funkcií. Libmeldy je prípravok na báze geneticky modifikovaných autológnych buniek obohatených o CD34+ populáciu, ktorá obsahuje hematopoetické kmeňové a progenitorové bunky, transdukované ex vivo pomocou lentivírusového vektora, ktorý exprimuje gén pre ARSA.
„Aktívnu látku teda predstavujú vlastné kmeňové bunky dieťaťa, ktoré boli upravené tak, aby obsahovali fungujúce kópie tohto génu a pri podaní vo včasných štádiách brzdili rozvoj choroby,“ uviedla dr. Francesca Fumagalliová z Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRCCS) v talianskom Miláne, ktoré je jedným z piatich kvalifikovaných liečebných centier (QTC) v Európe, zabezpečujúcich terapiu prípravkom Libmeldy. Zvyšné štyri sa nachádzajú v Paríži, Tübingene, Utrechte a Manchestri, ďalšie dve v súčasnosti prechádzajú procesom certifikácie (Barcelona, Lund). „Ide o pracoviská, ktoré majú skúsenosti s transplantáciou krvotvorných buniek a manažmentom leukodystrofií,“ dodala F. Fumagalliová s tým, že všetky QTC majú jasne definovanú infraštruktúru, postupy a akreditácie, aby mohli vykonávať autológne darcovstvo od detských pacientov a odber hematopoetických kmeňových či progenitorových buniek prostredníctvom aferézy alebo odberu kostnej drene. Pri stanovení diagnózy MLD treba kontaktovať niektoré z uvedených špecializovaných centier, aby potvrdilo klinickú spôsobilosť pre génovú terapiu, stanovilo terapeutický plán a odhad nákladov.
Účinnosť a bezpečnosť preukázaná, hrá sa o čas
Dr. Fumagalliová následne prezentovala vlastné skúsenosti s podaním prípravku Libmeldy. Pritom spomenula dlhodobé dáta z prospektívnej nerandomizovanej štúdie z jej pracoviska, publikované v Lancet 2022, v ktorej bolo 29 detí s včasným nástupom MLD liečených spomínanou génovou terapiou, s mediánom času sledovania 3,16 roka (výsledky boli porovnané s historickou kontrolnou kohortou 31 detí odpovedajúceho veku a podtypu ochorenia, ktoré neboli liečené). Ukázalo sa, že po dvoch rokoch od autológnej transplantácie geneticky upravených kmeňových buniek sa aktivita enzýmu ARSA oproti východiskovej hodnote významne zvýšila – v priemere 18,7násobne u detí s neskorou infantilnou formou MLD a 5,7násobne u tých s včasnou juvenilnou formou (v oboch prípadoch p < 0,0001). Väčšina liečených pacientov postupne získavala motorické zručnosti odpovedajúce predpokladanému rozsahu u zdravých detí, alebo mala stabilizovanú motorickú výkonnosť (udržanie schopnosti chôdze). Podanie prípravku Libmeldy sa tiež pozitívne odrazilo v normálnom kognitívnom vývoji a v prevencii či oddialení centrálnej aj periférnej demyelinizácie a atrofie mozgu. Pokiaľ ide o bezpečnosť, infúzia bola dobre tolerovaná a neboli zistené žiadne známky abnormálnej klonálnej proliferácie alebo replikačne kompetentného lentivírusu. Jedinou nežiaducou príhodou priamo súvisiacou s génovou terapiou bol prechodný vývoj protilátok proti ARSA u štyroch detí, ktorý neovplyvnil klinické výsledky. Dvaja pacienti zomreli v dôsledku progresie ochorenia a jeden v dôsledku náhlej príhody, ktorá pravdepodobne nemala súvislosť s génovou terapiou.
„Naše skúsenosti ukazujú, že pri včasnom podaní lieku môžeme zastaviť progresiu ochorenia. K tomu treba MLD odhaliť skôr, ako napácha nenávratné škody. Prvým krokom je preto včasná diagnóza,“ zdôraznila dr. Fumagalliová s tým, že najlepší záchyt MLD môže poskytnúť novorodenecký skríning. Časové okno pre aplikáciu génovej terapie je však veľmi obmedzené. Pokiaľ sa pacient dostane už do „rapídnej fázy“, nezvratné zmeny sa odohrajú počas niekoľkých týždňov až mesiacov. „Vďaka dohode krajín Európskej únie o cezhraničnú starostlivosť je však možné, aby pacienti podstúpili liečbu aj mimo svojho domovského štátu. Snažíme sa preto podporiť spoluprácu a zvýšiť informovanosť, aby o tejto možnosti vedelo čo najviac kolegov a kolegýň,“ konštatovala.
Na trase Bratislava-Miláno a späť
Prvý prípad úspešného využitia mechanizmu cezhraničnej zdravotnej starostlivosti u MLD v regióne strednej a východnej Európy pochádza zo Slovenska. Ako uviedla doc. Kolníková, išlo o 6mesačného chlapca, u ktorého bola na základe potrebných vyšetrení a pozitívnej rodinnej anamnézy diagnostikovaná včasná juvenilná MLD v presymptomatickom štádiu (od mája 2022). U jeho staršej sestry sa od 3. roku veku začali prejavovať zmeny jemnej motoriky a koordinácie horných končatín, v 6 rokoch sa potom objavila nestabilita chôdze. Zhoršujúca sa ataxia, tremor a ďalšie symptómy nakoniec viedli u dievčatka vo veku 7 rokov a 8 mesiacov k diagnóze MLD, pre ktorú bola liečená alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek od nepríbuzenského darcu (HLA zhoda 9/10). Pacientka nakoniec zomrela kvôli infekčným komplikáciám pol roku po transplantácii.
Vzhľadom k fatálnemu priebehu choroby u sestry bol chlapec po zistení diagnózy MLD odoslaný do QTC v Miláne, kde po potvrdení klinickej spôsobilosti podstúpil medzi 9. a 11. mesiacom veku génovú terapiu. Po hematologickom recovery bol po dobu troch mesiacov monitorovaný v ambulantnom režime v milánskom centre a následne bol prepustený domov. „Progresiu ochorenia sa u chlapca podarilo zastaviť. Teraz už jeho zdravotný stav sledujeme na Slovensku, ale udržujeme aj naďalej kontakt so špecializovaným centrom, “ zhrnula doc. Kolníková s tým, že u pacienta sa nepozorovali žiadne významné komplikácie, výsledky aktivity ARSA sú uspokojivé.
Aj českí neurológovia u zbierajú skúsenosti s génovou terapiou MLD. Aktuálne prebieha liečba prípravkom Libmeldy u dvoch súrodencov – chlapca a dievčaťa, ktoré do milánskeho QTC referovala MUDr. Klára Brožová, primárka Oddelenia detskej neurológie Fakultnej Thomayerovej nemocnice v Prahe.
S2 route alebo cezhraničná spolupráca - nádej pre ďalšie deti
Výhodou cezhraničnej starostlivosti, že umožňuje liečbu v spomínaných špecializovaných centrách a jej financovanie z verejného zdravotného poistenia. Celý proces sa riadi európskymi nariadeniami o koordinácii systému sociálneho zabezpečenia. Odkazuje sa naňho aj ako na tzv. S2 route. „Táto cesta nastavuje pravidlá pre úhradu terapie a spoluprácu medzi pacientom, zdravotníckymi zariadeniami a poisťovňou,“ vysvetlila Cecilia Marinová zo spoločnosti Medasol, ktorá sa podieľala na prepojení všetkých zainteresovaných aktérov. „Kazuistika zo Slovenska jasne dokazuje, že cezhraničná spolupráca a včasná diagnostika MLD môžu viesť k ďalším prípadom so šťastným koncom. Preto chceme čo najviac rozšíriť informáciu o tom, že táto možnosť existuje,“ dodala.