Preskočiť na obsah

Cytochróm P450 a interakcie s liekmi

cytochrom P450
Fotografie sú ilustračné, všetky zobrazené osoby sú modelom. Zdroj: iStock.

Každý z nás si už pravdepodobne všimol, že v príbalovom letáku lieku sa často uvádza zmienka o interakcii s cytochrómom P450. Ale čo tento pojem vlastne znamená? Čo je cytochróm P450 a akú úlohu hrá pri spracovaní liekov v našom tele? Prečo dochádza k interakciám s liekmi a aké dôsledky môžu mať na naše zdravie? V tomto článku sa bližšie pozrieme na túto tému, aby sme lepšie porozumeli, ako tieto interakcie ovplyvňujú účinnosť liekov a ich bezpečnosť.

Cytochróm P450

Cytochróm P450 (CYP450) je skupina enzýmov obsahujúcich hém a tieto enzýmy sú nevyhnutné pre metabolizmus širokej škály endogénnych a exogénnych látok. Zohrávajú kľúčovú úlohu v metabolizme liekov, syntéze cholesterolu, steroidov a iných lipidov, ako aj v detoxikácii škodlivých látok. Tieto enzýmy sa vyskytujú vo všetkých doménach života a u ľudí sú primárne lokalizované v pečeni. Cytochróm P450 metabolizuje približne 70 % liekov, pričom ovplyvňuje ich vstrebávanie, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie. Skupina týchto enzýmov sa podieľa aj na degradácii cholesterolu, žlčových kyselín a steroidných hormónov. CYP450 detoxikuje škodlivé látky a aktivuje tzv. prolieky, ktoré musia byť spracované na svoju aktívnu formu, aby účinkovali.

Hlavné časti enzýmu tvoria hémová skupina a proteínová štruktúra. V srdci enzýmu sa nachádza hém obsahujúci železo, ktorý je nevyhnutný pre katalytickú aktivitu, okolo hému je proteínový rámec, ktorý stabilizuje štruktúru a ovplyvňuje špecifickosť substrátu.

Enzýmy CYP450 sa nachádzajú nielen v pečeni, ale aj v črevách, pľúcach, mozgu a obličkách. Ich aktivita v týchto lokalitách ovplyvňuje absorpciu liekov a lokálne účinky.

Mechanizmus účinkuSubstrát (teda liek alebo lipid) sa viaže blízko hémovej skupiny. Následne dôjde k redukcii železa, a to takým spôsobom, že elektróny zo systému NADPH ([nikotínamidadeníndinukleotidfosfát] v redukovanej forme je dôležitá molekula, ktorá pôsobí ako donor elektrónov v rôznych biochemických procesoch) sa prenášajú na železo hému. Po redukcii železa dochádza k aktivácii kyslíka, molekula kyslíka sa viaže na redukované železo a prechádza aktivačnými zmenami. Výsledkom je tvorba produktu (metabolitu), liek je chemicky modifikovaný a výsledný produkt (metabolit) sa uvoľňuje.

Avšak CYP450 vykazuje genetické rozdiely (polymorfizmy), ktoré ovplyvňujú rýchlosť metabolizmu liekov. Na základe toho osoby môžu byť klasifikované ako pomalí, strední, rozsiahli alebo veľmi rýchli metabolizátori, čo ovplyvňuje účinnosť a bezpečnosť liekov, čo je dôsledok niektorých interakcií.

 Najčastejšie interakcie enzýmov cytochrómu P450 s liekmi

Interakcie medzi cytochrómom P450 (CYP450) a liekmi nastávajú, keď sú určité lieky metabolizované týmito enzýmami, čo môže ovplyvniť ich účinnosť a bezpečnosť.

Tu sú niektoré príklady: 

1. Interakcie s CYP3A4

Inhibítory: Grapefruitová šťava, ketokonazol a ritonavir môžu inhibovať CYP3A4, čím spomaľujú metabolizmus liekov, ako je simvastatín. To môže zvýšiť hladinu lieku v tele a viesť k toxicite.

Induktory: Rifampicín a karbamazepín môžu indukovať CYP3A4, čo urýchľuje metabolizmus napr. hormonálnej antikoncepcie, a tým znižuje jej účinnosť.

2. Interakcie s CYP2D6

Inhibítory: Fluoxetín a paroxetín inhibujú CYP2D6, čo znižuje premenu kodeínu na jeho aktívnu formu (morfín), čím sa oslabuje jeho analgetický účinok.

Genetické polymorfizmy: Variácie CYP2D6 môžu jednotlivcov rozdeliť na slabých, stredných, rýchlych a veľmi rýchlych metabolizátorov, čo ovplyvňuje lieky ako betablokátory alebo antidepresíva.

3. Interakcie s CYP2C19

Inhibítory: Omeprazol inhibuje CYP2C19, čo ovplyvňuje aktiváciu klopidogrelu (antitrombocytárneho lieku), čím sa môže znížiť jeho účinnosť a zvýšiť riziko kardiovaskulárnych problémov.

Genetické variácie: Polymorfizmy CYP2C19 môžu ovplyvniť metabolizmus antidepresív (napr. citalopram) alebo inhibítorov protónovej pumpy, čo si môže vyžadovať úpravu dávkovania.

4. Interakcie s CYP1A2

Induktory: Fajčenie indukuje CYP1A2, čím sa zvyšuje metabolizmus liekov, ako je teofylín, a tým sa znižuje ich terapeutická hladina.

Inhibítory: Ciprofloxacín inhibuje CYP1A2, čo môže zvýšiť hladiny liekov, ako je klozapín, a spôsobiť vedľajšie účinky.

5. Interakcie s CYP2E1

Alkohol: Chronická konzumácia alkoholu indukuje CYP2E1, čo zvyšuje metabolizmus paracetamolu na toxické metabolity, čím sa zvyšuje riziko poškodenia pečene.

Týmto interakciám sa dá predchádzať jednotlivými spôsobmi, tu je pár rád na záver.

1. Je dôležité pochopiť vlastnosti lieku

Overte, či predpísané lieky pôsobia ako substráty, inhibítory, alebo induktory enzýmov CYP450, najmä kľúčových izoforiem, ako sú CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 a CYP1A2. Napríklad ketokonazol (silný inhibítor) alebo rifampicín (silný induktor) môžu výrazne ovplyvniť metabolizmus liekov. Tu je odkaz na webovú stránku, zadáte liek do filtra a zistíte, či ide o substrát, inhibítor, alebo induktor CYP450 a taktiež či ide o silný, stredný, alebo slabý substrát, inhibítor, alebo induktor.

2. Upraviť dávkovanie

Pri kombinácii liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus enzýmov CYP, môže byť potrebná úprava dávky. Napríklad zníženie dávky substrátov CYP3A4 pri súčasnom podaní so silnými inhibítormi, ako je ritonavir.

3. Vyhnúť sa určitým kombináciám

Ak je to možné, vyhnite sa kombináciám, ktoré sú známe svojimi významnými interakciami. Napríklad nepoužívajte simvastatín s inhibítormi CYP3A4, ako je grapefruitová šťava, aby ste predišli toxicite.

4. Monitorovať genetické variácie

Testujte genetické polymorfizmy ovplyvňujúce aktivitu enzýmov CYP, napríklad fenotypy CYP2D6 (ultrarýchly alebo slabý metabolizátor). To je dôležité najmä pri liekoch, ako sú antidepresíva alebo betablokátory.

5. Edukovať pacientov

Informujte pacientov o možných interakciách s voľne predajnými liekmi, doplnkami stravy alebo potravinami. Napríklad grapefruit môže inhibovať CYP3A4, zatiaľ čo fajčenie indukuje CYP1A2.

6. Využiť klinické nástroje

Používajte softvérové nástroje na kontrolu interakcií a aktuálne klinické odporúčania. Mnohé elektronické zdravotné záznamy obsahujú takéto nástroje na signalizáciu potenciálnych interakcií.

7. Pravidelne monitorovať

Monitorujte hladiny liekov a klinické reakcie u pacientov užívajúcich lieky s úzkym terapeutickým oknom, napríklad warfarín (substrát CYP2C9).

8. Alternatívne lieky

Ak sú interakcie nevyhnutné, zvážte použitie liekov metabolizovaných inými cestami ako CYP.

Keďže enzýmy skupiny CYP sa vyskytujú v rôznych orgánoch tela, pravdepodobnosť výskytu interakcií je veľmi vysoká. Jednou z podmienok regulačných orgánov pri schvaľovaní lieku je aj monitorovanie týchto interakcií. Porozumenie interakciám CYP450 je kľúčové pri vývoji liekov na predikciu možných interakcií a úpravu dávkovania.

Zdroje:

1. https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=242
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cl41757
3. https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/cyp450-test/about/pac-20393711
4. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
5. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/preventable-adverse-drug-reactions-focus-drug-interactions
6. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems

Zdieľajte článok

Odporúčané

Prečo je dôležité dobre spať?

10. 2. 2025

Spánok je jeden z regeneračných mechanizmov organizmu, je dôležitý pre náš imunitný systém, zabezpečuje regeneráciu svalov, obnovu niektorých buniek…

Betablokátory po infarkte myokardu

3. 2. 2025

Kongres Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC 2024) v jednom zo svojich odporúčaní spochybnil význam betablokátorov po infarkte myokardu (IM), čo…